京都府立医科大学大学院循環器内科学の星野温氏らは6月21日、新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)が感染する際の受容体であるACE2の蛋白質を改変しウイルスとの結合力を高め、抗体製剤と同等の治療効果を持つウイルス中和蛋白質(改変ACE2受容体)を開発したと発表した。この改変ACE2受容体は、ウイルス変異株による治療効果の減弱が生じず、N501Y変異を有するイギリス型変異(アルファ)株や免疫逃避型E484K変異を有する南アフリカ型変異(ベータ)株にも有効であるという。今回の研究内容はNat Commun2021年6月21日オンライン版)に掲載された。

ウイルスとの結合力が約100倍亢進した高親和性ACE2を作出

 これまで新型コロナウイルス感染症(COVID-19)治療薬として使用されている中和抗体製剤に関しては、ウイルスが変異して薬剤から逃れる逃避変異を生じうる点が問題となっている。

 そこで星野氏らは、逃避変異が生じない治療薬の候補として、ACE2受容体の開発に着手。蛋白質工学的手法を利用して、野生型ACE2蛋白質と比べ、ウイルスとの結合力が約100倍亢進した高親和性ACE2を3種類取得することに成功したという。

 また、これらのACE2における各種疑似ウイルスに対する50%感染阻害濃度を調べたところ、野生型ACE2に比べ大幅に低く、幅広いウイルス変異株に中和活性が維持されることも示唆された。

 さらに、COVID-19ハムスターモデルを用いて改変ACE2受容体の治療効果を検討する試験では、SARS-CoV-2感染後5日経過時点における体重変化を比較。その結果、対照群(感染対照群)では4.3%低下した一方、改変ACE2受容体投与群では7.3%増加し、SARS-CoV-2非投与群(非感染対照群)と同等まで回復した。

 加えて、改変ACE2受容体投与群では肺組織のウイルス量が10分の1程度まで抑制され、CT画像でもウイルス投与によるすりガラス陰影が顕著に減少。肺病理組織を見ると、肺胞出血や炎症細胞浸潤が少なく、肺炎の重症化が抑制されていた。

15継代を経ても耐性株出現せず

 研究では、改変ACE2受容体におけるSARS-CoV-2の逃避変異についても検討。対照としたモノクローナル抗体(中和抗体)では4継代目で完全に耐性株に置換されたが、改変ACE2受容体では15継代を経ても耐性株は出現せず、逃避変異が生じなかった。このことから、SARS-CoV-2が変異により改変ACE2受容体に結合しなくなった場合、細胞表面のACE2とも結合できずに感染力を失うとの仮説が証明されたという。

 改変ACE2受容体は感染力が強いアルファ株に対し有効で、ワクチンや一部のモノクローナル抗体が奏功しにくいベータ株に対しても、現在米国で使用されている抗体製剤と比べ、高い感染阻害率が維持されていた()。

図. 改変ACE2受容体(左)と抗体製剤(右)における感染阻害率

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(京都府立医科大学プレスリリース)

 今回の研究について、星野氏らは「改変ACE2受容体を作出した手法は、COVID-19だけでなく将来新たに発生する可能性があるウイルスパンデミックにおいても、薬剤耐性株を出現させる懸念を抱えず迅速に治療薬を開発する際に応用が期待できる」と説明。「改変ACE2受容体は、今後拡大が懸念されるインド型変異(デルタ)株に対しても有効性が確認できており、現在製薬企業と共同で前臨床試験に取り組んでいる」と述べている。

(陶山慎晃)