東京慈恵会医科大学・分子生理学講座准教授の山澤德志子氏らの研究グループは、国立精神・神経医療研究センターなどとの共同研究で、悪性高熱症や重度熱中症の発熱抑制などに対し優れた効果を有する物質を見いだした、とNature Communications(2021年 7月13日オンライン版)に発表した。動物試験で発熱を顕著に抑えるなどの優れた有効性が確認されたことから、「安全に使用できる悪性高熱症の治療薬になる可能性が示された」としている。

全身麻酔時に高熱を発し、死に至る重篤な疾患

 悪性高熱症は、外科手術の全身麻酔時に筋の持続収縮(筋硬直)が生じて高熱を発する遺伝性の筋疾患。全身麻酔で使用される吸入麻酔薬によって誘発され、まれではあるが、早期発見、早期治療を行わなければ死に至ることもある。

 主な原因は、筋細胞における筋小胞体で筋収縮を起こす引き金となるカルシウムイオン(Ca2+)チャネルの1型リアノジン受容体(RyR1)の遺伝子突然変異による機能異常といわれる。誘発作用のある薬により、骨格筋のCa2+遊離が起こることでCa濃度が上昇して代謝亢進状態となり、体温上昇、筋強直、骨格筋の崩壊などが生じると考えられている。吸入麻酔により急激に発症するため、迅速な対応に加え、症状の回復後は速やかな薬物の消失が必要となる。

RyR1阻害物質Cpd1が有力候補に

 悪性高熱症の治療薬として筋弛緩薬の1つでRyR1阻害薬ダントロレンが使用されているが、点滴静脈注射用の生理食塩水に溶けず、血中半減期が長いため副作用のリスクが高いといった欠点がある。また、重症の熱中症患者では、RyR1遺伝子の突然変異が報告されている例があり、RyR1阻害物質が治療の有力な候補になると考えられる。

 そこで、研究グループは化合物ライブラリを用いて候補物質を選定し、薬理作用のある化合物の構造を変えるなどしてより有用な化合物を探索。ダントロレンとは化学構造が異なる新たなRyR1阻害薬の開発を進めたところ、RyR1阻害物質Cpd1を見いだした。Cpd1はCa2+遊離を止めることで筋弛緩を引き起こし、発熱を抑制して救命する作用が期待される。

マウス実験で重症熱中症の発作を抑え、死亡を抑制

 研究グループは、RyR1チャネル活性の高い悪性高熱症のモデルマウスを作製し、Cpd1の有効性の評価を行った。このマウスは吸入麻酔薬イソフルランを投与すると悪性高熱発作を起こし、体温が急上昇して死亡に至る。

 モデルマウスに麻酔を行った後、Cpd1非投与(無処置)のマウスとCpd1を投与したマウスで経過を検討したところ、非投与群は体温が急上昇して死亡したが、投与群では濃度依存的に発熱が抑制された。次に、Cpd1非投与群と投与群の2用量(3mg/kg、10mg/kg)で生存率を比較した。その結果、非投与群は16例全てが死亡したのに対し、3mg/kg投与群では6割(10匹中6匹)、10mg/kg投与群では8匹全例が生存していた。

 モデルマウスは外気温の上昇により熱中症を引き起こすが、Cpd1の投与により熱中症発作による死亡も抑制。別の悪性高熱症モデルマウスを用いた検証でも同様の結果が得られた。なお、Cpd1は生理食塩水への溶解性がダントロレンに比べて大きく改善した他、マウス血中半減期は約10分と非常に短く、筋弛緩の副作用も投与後1時間以内に消失した。

 以上の結果を踏まえ、研究グループは「Cpd1は悪性高熱症に対して優れた治療効果を示すとともに、既存薬のダレトロレンと比較して高い水溶性と短い血中半減期を有することから、より安全に使用できる治療薬である」と結論。また、RyR1の異常活性化は筋ジストロフィーをはじめとした筋疾患でも報告されているため、「重症熱中症や種々の筋疾患に対する治療薬になる可能性があり、臨床応用が期待される」としている。

(小沼紀子)