カナダ・University of Calgary CummingのColin Casault氏らは、成人の集中治療室(ICU)入室患者2,837例を対象とした後ろ向き傾向スコア(PS)マッチングコホート研究で、人工呼吸中の主要な鎮静法が、せん妄および患者転帰に及ぼす影響を検討。その結果、フェンタニルによる鎮静法は、プロポフォールと比べせん妄リスクの増大、せん妄または死亡の複合転帰、人工呼吸期間、ICU入室期間および入院期間の延長に関連していたとBMJ Open2021年7月20日オンライン版)に発表した。また主にミダゾラムによる鎮静法は、せん妄および人工呼吸期間延長のリスク上昇に関連しており、これまでの報告が再確認された(関連記事「入院患者のせん妄、どう対応する?」「ベンゾジアゼピン系薬使用で市中肺炎リスク上昇」)。

静注時間最長の鎮静法の影響を検討

 せん妄は死亡に関連し、ICU入室患者ではベンゾジアゼピン系薬の使用でせん妄の発生率が高まることが報告されている。ICU患者に対する人工呼吸中の鎮静には、プロポフォール、ミダゾラム、デクスメデトミジンなどの鎮静薬と、創部痛やドレーン、チューブなどの留置に伴う痛み軽減のためフェンタニル、オピオイド、ブプレノルフィンなどの鎮痛薬が同時に使用される場合が多い。しかし、これらの鎮静法の臨床効果を評価するデータは不足している。

 Casault氏らは、ICUに入室した成人の人工呼吸器装着患者コホートで、主要な鎮静法(持続静注によるプロポフォール、フェンタニルおよび/またはミダゾラム)とせん妄および重要な患者転帰との関連を検討した。

 主要評価項目はせん妄〔ICUにおけるせん妄評価法Intensive Care Delirium Screening Checklist(ICDSC)が4点以上〕の発生とし、副次評価項目はICUおよび院内死亡率、人工呼吸期間、ICU入室および入院期間などとした。

せん妄リスクはミダゾラムで1.4倍、フェンタニルで1.2倍

 対象は、2014年1月~16年6月に、カナダ・アルバータ州の4病院の内科/外科系ICUに入室した18歳以上の人工呼吸器装着患者2,837例〔年齢中央値57歳(四分位範囲43~68歳)、男性60.7%、内科的理由による入室50.4%〕。主要な鎮静法は、プロポフォールが1,412例(49.8%)、ミダゾラムが356例(12.5%)、フェンタニルが1,069例(37.7%)となっていた。

 PSマッチング後コホート(①プロポフォール群とミダゾラム群の比較、各356例②プロポフォール群とフェンタニル群の比較、各866例)は、各群の背景因子の均衡が取れ(キャリパー0.2以下)、年齢中央値は57~59歳、男性が60~62%、ICU患者の重症度を示すAcute Physiology and Chronic Health Evaluation(APACHE)Ⅱスコア中央値が①21 vs. 23②19 vs. 19だった。

 同コホートでは、主にプロポフォールによる鎮静法と比較して、主にミダゾラム〔オッズ比(OR)1.46 、95% CI 1.06~2.00、P=0.02〕および主にフェンタニル(同1.22、1.00~1.48、P=0.05)による鎮静法は、せん妄に有意に関連していた。せん妄による死亡への影響を調整するため、マッチング後コホートの感度分析を施行。せん妄または死亡の複合転帰は、主にミダゾラム(OR 1.53、95%CI 1.10~2.12、P=0.011)および主にフェンタニル(同1.27、1.04~1.55、P=0.020)による鎮静法と有意に関連していたが、主にプロポフォールによる鎮静法との関連はなかった。

フェンタニルはICU死亡率に関連

 PSマッチング後コホートでは、主にプロポフォールによる鎮静法と比較して、主にミダゾラム(OR 1.22、95%CI 1.02~1.45、P=0.03)および主にフェンタニル(同1.20、1.07~1.35、P=0.003)による鎮静法は人工呼吸時間の延長に有意に関連していた。さらに主にフェンタニルによる鎮静法は、ICU死亡率の上昇(OR 1.50、95%CI 1.07~2.12)、ICU入室30日死亡率の上昇(同1.35、1.02~1.79)、ICU入室期間の延長(同1.11、1.02~1.22)および入院期間の延長(同1.20、1.08~1.33)に有意に関連していた。

フェンタニルによる悪影響の解明を

 以上の結果から、Casault氏らは「主にフェンタニルによる鎮静法とICU患者の転帰悪化との関連が新たに示された。主にフェンタニルよる鎮静法は、せん妄、せん妄/死亡の複合転帰、人工呼吸期間、ICU入室および入院期間と関連していた。また既に報告されている、主にミダゾラムによる鎮静法に伴うせん妄、人工呼吸期間の延長のリスク増加などを確認した」と結論づけている。

 研究の限界として、同氏は「複数の鎮静薬の同時使用は、結果に影響を与える可能性がある」とした上で、「フェンタニルが他の2剤と比較して、主要な鎮静法として6時間以上使用された場合、転帰悪化との関連はより一貫していた。つまり、フェンタニルによる弊害が時間依存性であること、オピオイド受容体作動薬の大量投与により免疫調節異常を呈し、重症患者を感染の危険にさらす可能性がある。また終末期の症状緩和目的の使用による影響も考えられる。ICUにおけるフェンタニルと有害な転帰との関連を明らかにするにはさらに研究が必要」と考察している。

(坂田真子)