横浜市立大学大学院救急医学講師の西井基継氏、髙熊朗氏らは、自己免疫性心筋炎マウスモデル(EAM)を用いた実験の結果、プロスタグランジンE2受容体4(EP4)による刺激が心筋炎に伴う心ポンプ失調を改善するだけでなく、拡張型心筋症の発症を抑制することをSci Rep2021; 11: 20961)に発表した。心筋炎、心筋症は若年者の重症心不全の代表疾患であり、これまで有効な薬物治療がなかった。選択的EP4作動薬の候補となるONO-0260164も既に開発しており、新たな治療薬候補として期待されるという。

心筋に多く存在するEP4、組織炎症に重要な役割

 近年、心不全による死亡の増加は世界的な課題となっている。特に、心筋炎による心ポンプ不全と、その後の特発性拡張型心筋症(IDC)は若年者における重症心不全を来す代表的な心疾患として知られる。IDCは既存の標準的心不全治療薬に対して反応性が不良で、根治療法は心移植しかない。

 心筋炎からIDCへの進展には、自己免疫応答とそれに伴う心室リモデリングや心臓の線維化が関与する。これまで、EP4は心筋に多く存在し、組織炎症に重要な役割を果たすことが報告され、虚血性再還流モデルマウスではEP4への刺激が心室リモデリングを改善することが示されている。しかし、EP4のIDCにおける治療効果および機序は解明されていなかった。

 そこで西井氏らは今回、EAMを用いて、難治性心不全におけるEP4刺激の有効性および分子機序を検討した。

ONO-0260164で心機能障害と血圧低下が改善

 その結果、EAMの炎症活動期の心臓では、EP4受容体発現が亢進しており、ONO-0260164(20mg/kg)投与により、炎症極期での心機能障害と血圧低下が改善し、慢性期で心拡大やコラーゲン沈着が抑制されることを見いだした。一方、これらの心保護効果は選択的EP4阻害薬の併用により抑制されたことから、EP4シグナルが心筋炎による心ポンプ失調の改善およびIDCへの進展を予防する新たな治療標的として有用な可能性が示された。

 さらに、心筋炎後のIDC発症を予防する分子機序を検証したところ、EP4シグナルによるTIMP3の発現増加が心筋炎後の持続的なMMP2活性を抑制し、その結果過剰な心筋細胞外マトリックス代謝が制御されることで心筋炎に続発する心室リモデリングおよび心臓線維化の進行が阻止されることを明らかにした()。

図. 心筋炎後拡張型心筋症の発症とその抑制における新たな分子機序

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(横浜市立大学プレスリリース)

 今回の結果を踏まえ、西井氏らは「ヒト心筋炎患者においてEP4選択的作動薬の臨床研究を推進するための研究体制を構築し、若年者における重症心不全に対する治療法の確立に貢献したい」と述べている。

(編集部)