中国・National Clinical Research Center for Neurological DiseasesのWang Yongjun氏らは、CYP2C19機能喪失型対立遺伝子を保有する軽度の虚血性脳卒中/一過性脳虚血発作(TIA)患者を対象に、脳卒中の再発予防としてのチカグレロルとクロピドグレルの有効性および安全性を比較する二重盲検プラセボ対照ランダム化比較試験(RCT)CHANCE-2を実施。その結果、90日後の脳卒中リスクはチカグレロルの方がクロピドグレルよりもわずかに低かったとN Engl J Med2021年10月28日オンライン版)に発表した。

代謝活性を必要とするクロピドグレル、必要としないチカグレロル

 急性期の軽度の虚血性脳卒中/TIA患者において、最初のイベントから3カ月以内に脳卒中を再発するリスクは約5〜10%とされる。

 クロピドグレルはプロドラッグで、生体内のシトクロムP450(CYP)により活性代謝物に変換されて効果を示すため、CYP2C19機能喪失型対立遺伝子の保有者では、脳卒中の再発予防効果が低いとの報告がある。

 一方、チカグレロルは代謝活性化を必要とせず、血小板のP2Y12受容体を直接阻害する。

 CYP2C19機能喪失型対立遺伝子を保有する患者の脳卒中再発予防としてのチカグレロルとクロピドグレルを比較した研究はまだ十分でない。

 そこでWang氏らは、CYP2C19機能喪失型対立遺伝子を有する軽度の虚血性脳卒中/TIA患者における、チカグレロルとクロピドグレルの有効性および安全性を比較するため、2019年9月23日~21年3月22日に中国の202施設で二重盲検RCTを実施した。

 対象は、CYP2C19機能喪失型対立遺伝子を保有し、40歳以上で米国立衛生研究所脳卒中スケール(NIHSS)スコア3以下(範囲0~42、スコアが高いほど重症)の急性かつ障害につながらない虚血性脳卒中/ABCD2スコア4以上(範囲0~7、スコアが高いほど脳卒中リスクが高い)の高リスクTIA患者6,412例(平均年齢64.8歳、女性33.8%、漢民族98.0%)。症状発現後24時間以内に、①チカグレロル(1日目に180mg、2~90日目には90mgを1日2回投与)とクロピドグレルのプラセボを投与する群(チカグレロル群、3,205例)、②クロピドグレル(1日目に300mg、2~90日目には75mgを1日1回投与)とチカグレロルのプラセボを投与する群(クロピドグレル群、3,207例)-に1:1でランダムに割り付け、両群とも21日間アスピリンを投与した。

 有効性の主要評価項目は90日以内の新規の虚血性または出血性の脳卒中とし、副次評価項目は30日以内の新規の脳卒中などとした。安全性の主要評価項目は、GUSTO基準で定義した90日以内の重度または中等度の出血とし、副次評価項目は90日以内の全ての出血などとした。

3カ月以内の脳卒中再発率はチカグレロル群6.0% vs. クロピドグレル群7.6%

 解析の結果、90日以内に脳卒中を発症したのは、チカグレロル群で191例(6.0%)、クロピドグレル群で243例(7.6%)だった〔ハザード比(HR)0.77、95%CI 0.64~0.94、P=0.008〕。30日以内に脳卒中を発症したのは、チカグレロル群で156例(4.9%)、クロピドグレル群で205例(6.4%)だった(HR 0.75、95%CI 0.61~0.93)。

 90日以内の重度または中等度の出血は、チカグレロル群で9例(0.3%)、クロピドグレル群で11例(0.3%)に発生した(HR 0.82、95%CI 0.34~1.98、P=0.66)。90日以内の全ての出血はチカグレロル群で170例(5.3%)、クロピドグレル群で80例(2.5%)に発生した(HR 2.18、95%CI 1.66〜2.85)。

中国人以外の患者における効果には検証が必要

 以上から、CYP2C19機能喪失型対立遺伝子を保有する軽度の虚血性脳卒中/TIAの中国人患者における、90日後の脳卒中のリスクは、チカグレロル群の方がクロピドグレル群よりもわずかに低かった。さらに、重度および中等度の出血のリスクは両群に差がなかったが、全ての出血はチカグレロル群の方がクロピドグレル群よりも多かった。

 今回の結果について、Wang氏らは「チカグレロルは、クロピドグレルの有効性が低下する可能性のあるCYP2C19機能喪失型対立遺伝子を有する脳卒中患者において、臨床的に有用であると考えられる」と結論。その上で、「漢民族は頭蓋内動脈の狭窄の発生率がアジア人以外の他民族よりも高く、漢民族以外の患者ではチカグレロルとクロピドグレルの効果が異なる可能性がある。そのため、今回の結果を漢民族以外の患者には一般化できない」と述べている。

今手麻衣