糖尿病治療薬のGIP／GLP-1受容体作動薬tirzepatideが、肥満／過体重の非糖尿病者において72週間の週1回投与で15～20％の大幅な体重減少をもたらすことが示された。米・Yale University School of MedicineのAnia M. Jastreboff氏らが、tirzepatideの安全性と有効性を検討した第Ⅲ相二重盲検ランダム化比較試験SURMOUNT-1の結果を第82回米国糖尿病学会（ADA 2022、6月3日～7日）で報告、詳細がN Engl J Med（2022年6月4日オンライン版）に同時掲載された。

5mg群で15.0％、10mg/15mg群で20％体重減

　TirzepatideはGIPおよびGLP-1の2種類のインクレチンに作用する週1回皮下投与のGIP／GLP-1受容体作動薬で、2型糖尿病患者を対象に行われた第Ⅱ相試験において、臨床的に意味のある体重減少効果を示していた。

　今回のSURMOUNT-1試験では、世界9カ国（米国、アルゼンチン、ブラジル、メキシコ、中国、日本、台湾、インド、ロシア）でBMI 30以上または1つ以上の体重関連合併症（高血圧、脂質異常症、閉塞性睡眠時無呼吸、心血管疾患）を有するBMI 27以上の糖尿病でない成人2,539例を登録。tirzepatide 5mg群（630例）、10mg群（636例）、15mg群（630例）またはプラセボ群（643例）に1：1：1：1でランダムに割り付けて72週間治療した（最長20週間の用量漸増期間を含む）。

　主要評価項目は、72週時点でのベースラインからの体重変化率および72週時点で5％以上の体重減少を達成した割合。副次評価項目は、72週時点でのベースラインからのトリグリセライド、non-HDLコレステロール、HDLコレステロール、空腹時インスリン値の平均変化率などとした。

　対象の平均年齢は44.9歳、女性が67.5％。平均体重104.8kg、平均BMI 38.0、BMI 30以上94.5％。収縮期血圧（SBP）は平均123.3mmHg、拡張期血圧（DBP）は平均79.5mmHg、前糖尿病が全体の40.6％を占めていた。

　主要評価項目に関する解析の結果、72週時点での体重の平均変化率は、プラセボ群の－3.1％（95％CI －4.3～－1.9％）に対しtirzepatide 5mg群で－15.0％（同－15.9～－14.2％）、10mg群で－19.5％（同－20.4～－18.5％）、15mg群で－20.9％（同－21.8～－19.9％）といずれも有意に高かった（全てP＜0.001）。

　72週時点で5％以上の体重減少を達成した患者の割合についても、プラセボ群の34.5％（95％CI 29.8～39.2％）に対しtirzepatide 5mg群で85.1％（同81.6～88.6％）、10mg群で88.9％（同85.9～91.9％）、15mg群で90.9％（同88.0～93.8％）といずれも有意に高かった（全てP＜0.001）。

10mg/15mg群の約半数が20％以上の体重減達成

　72週時点で20％以上の体重減少を達成した患者の割合は、プラセボ群の3.1％（95％CI 1.1～5.1％）に対しtirzepatide 5mg群で30.0％（同26.4～33.6％）、10mg群で50.1％（同46.0～54.2％）、15mg群で56.7％（同52.6～60.8％）だった（全てP＜0.001）。

　副次評価項目に関しては、72週時点でのベースラインからの脂質の平均変化率は、プラセボ群に対しtirzepatide群でトリグリセライド値の有意な低下（プラセボ群－6.3％ vs. tirzepatide 3群全体－27.6％）、non-HDLコレステロール値の有意な低下（同－1.8％ vs.－11.3％）、HDLコレステロール値の有意な上昇（同0.3％ vs. 7.9％）が認められた。

　空腹時インスリン値もプラセボ群に対しtirzepatide群で有意な低下が認められた（プラセボ群－9.7％ vs. tirzepatide 3群全体－46.9％）。

　tirzepatideの安全性プロファイルは、これまでの2型糖尿病患者を対象に行われたSURPASS試験の結果と同等で、最も多く報告された有害事象は消化器関連有害事象（悪心、下痢、便秘）だった。大半が一過性の軽度～中等度で、主に用量漸増期間中に発生していた。有害事象による投与中止率はtirzepatide 5mg、10mg、15mgでそれぞれ4.3％、7.1％、6.2％、プラセボ群で2.6％だった。

　以上を踏まえ、Jastreboff氏らは「肥満の非糖尿病者に対するtirzepatide 5mg、10mg、15mgの週1回皮下投与は、大幅かつ持続的な体重減少をもたらした。またtirzepatide群では事前に設定した心血管代謝指標の全てで改善が認められた。tirzepatideは肥満に対する薬物療法の重要な選択肢になりうる」と結論している。

（太田敦子）