がん抑制遺伝子p53はDNAの修復、細胞増殖の停止などを介して細胞のがん化を抑制しており、その機能が喪失するとがんが発生しやすくなる。一方、肝細胞がんリスクが高い慢性肝疾患患者の肝臓ではp53の活性化が報告されているが、発がんとの関連は明らかでない。大阪大学大学院消化器内科学の牧野祐紀氏らの研究グループは、マウスおよび慢性肝疾患患者の肝組織を用いた検討から、肝臓でのp53の過剰な活性化が炎症を惹起し、肝細胞がんの発生が促進されることが分かったとCancer Res2022年6月13日オンライン版)に発表した。

再発率高く、難治性の肝細胞がん

 慢性肝疾患は慢性肝炎から肝硬変に進展し、最終的には肝細胞がんを発症する。肝細胞がんは再発率が高く、日本のがんによる死因の第5位を占める難治がんであることから、病態の解明や治療法の開発が求められている。

 これまで、慢性肝疾患患者の肝臓ではp53が活性化していることが報告されていたが、発がんとの関連は明らかでなかった。そこで研究グループは、肝細胞がんモデルマウスと慢性肝疾患患者の肝組織を用いて、肝臓におけるp53の活性化と発がんとの関連を検討した。

肝前駆細胞が腫瘍を形成

 まず、肝細胞において肝細胞がんが自然発生するようにKRAS遺伝子変異を導入した上で、p53の分解を促すMdm2を欠損させた肝細胞特異的Mdm2欠損KRAS変異マウスを作製したところ、肝細胞でp53が分解されずに蓄積して活性化するとともに、肝細胞がんの発生が著しく促進された。次にこのマウスでp53を欠損させると、肝細胞がんの発生が抑制された。

 肝細胞特異的Mdm2欠損KRAS変異マウスの肝臓では、持続的な炎症が生じていた。また、肝臓内でサイトケラチン(CK)、肝がんの腫瘍マーカーであるαフェトプロテイン(AFP)、がん幹細胞マーカーのCD133などの蛋白質が発現。Mdm2遺伝子型が保たれた肝前駆細胞が出現してがん細胞に変化することが認められた。

 このマウスに、肝細胞がんの発症抑制効果が報告されているビタミンAの類縁化合物であるperetinoinを投与すると肝前駆細胞の出現が抑制され、がんの発生も減少した。

 次に、C型肝炎ウイルスによる慢性肝疾患患者144例の肝組織検体を用いて検討したところ、正常肝組織に比べてC型慢性肝疾患患者の肝組織では、p53の活性化の指標であるp21遺伝子の発現量が増加していることを確認。さらにp21の発現量が多い症例の肝組織では高率に肝細胞がんが発生することが示された()。

図. C型慢性肝疾患患者144例の肝組織中p21発現量と累積肝発がん率

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(大阪大学プレスリリースより)

peretinoinに初のがん予防薬の可能性

 以上を踏まえ、研究グループは「慢性肝疾患患者の肝臓におけるp53の過剰な活性化は炎症を惹起し、肝細胞がんの発がんを促進することが明らかになった。これは従来のp53の概念やp53の機能回復に主眼を置いたがん治療の在り方に一石を投じるものだ」と結論。その上で、「慢性肝疾患患者において、活性化したp53を標的とする発がん予防法の開発につながる知見であり、特にperetinoinは肝細胞がんの発症抑制効果が報告されていることから、初のがん予防薬となる可能性がある」と期待を寄せている。

(小野寺尊允)