糖尿病治療薬が認知症のリスクと関連するとの報告があるが、現時点で一貫した結果は得られていない。米・University of Arizona Mel and Enid Zuckerman College of Public HealthのXin Tang氏らは、60歳以上の2型糖尿病患者約56万例を対象に、経口糖尿病治療薬であるスルホニル尿素（SU）薬、チアゾリジン薬（TZD）、メトホルミン（MET）による治療の認知症発症リスクを比較する前向き観察研究を実施。その結果、認知症発症リスクはMET治療と比べTZD治療で22％低く、SU薬治療で12％高かったと、BMJ Open Diabetes & Care（2022; 10: e002894）に発表した。

退役軍人省保健医療システムの電子カルテを解析

　対象は、米国退役軍人省（Veterans Affairs）保健医療システム（Healthcare System）の電子カルテから抽出した、1年以内に経口または注射の糖尿病治療薬を使用しておらず、2000年1月1日～17年12月31日にMET、SU薬、TZDを開始した認知症未発症の60歳以上の2型糖尿病患者55万9,106例。平均年齢±SDは65.7±8.7歳で、白人76.8％、男性96.9％、肥満者63.1％を含み、平均HbA1c±SDは6.8±1.0％だった。

　経口糖尿病治療薬の投与前12カ月間および投与後6カ月間をベースライン期間とした。ベースライン期間終了時に処方されていた経口糖尿病治療薬で対象を①SU薬単剤群（12万5,870例）、②TZD単剤群（5,432例）、③MET単剤群（29万6,201例）、④MET/SU薬併用群（12万2,928例）、⑤MET/TZD併用群（4,132例）、⑥SU薬/TZD併用群（4,543例）―に分けた。

　主要評価項目は追跡期間中に診断された全認知症の発症、副次評価項目はアルツハイマー病（AD）と血管性認知症（VaD）の発症とした。認知症は国際疾病分類第9版（ICD-9）および第10版（ICD-10）により定義した。

　ベースライン時、治療1年後に評価する一次分析、治療を2年間に延長して再評価する二次分析を行った。平均追跡期間は6.8年だった。

SU薬使用患者では定期的な認知機能のモニタリングが重要

　検討の結果、全認知症の発症率は1,000人・年当たり8.2例（95％CI 6.0～13.7例）で、SU薬/TZD併用群で最も高く（13.4例/1,000人・年）、MET単剤群で最も低かった（6.2例/1,000人・年）。

　一次分析の結果、MET単剤群に比べ、TZD単剤群で全認知症発症リスクが22％低下〔調整後ハザード比（aHR）0.78、95％CI 0.75〜0.81）。AD発症リスクは11％低下（同0.89、0.79〜0.99）、VaD発症リスクは57％低下した（同0.43、0.37〜0.51）。また、MET/TZD併用群でも全認知症発症リスクが低下した（同0.89、0.86～0.93）。

　一方、SU薬単剤群では全認知症発症リスクが12%上昇し（aHR 1.12、95％CI 1.09〜1.15）、VaD発症リスクも14％上昇した（同1.14、1.04〜1.24）。また、SU薬を含む併用治療群で全認知症およびVaDの発症リスクが上昇した。

　Tang氏らは「SU薬使用患者では、認知機能の定期的なモニタリングが重要だ」とコメントした。

チアゾリジン薬は75歳以下や肥満の集団で高い有用性

　治療を2年間に延長した二次分析でも、SU薬単剤群およびMET/TZD併用群における全認知症発症リスクのパターンは変わらなかったが、TZD単剤群でリスクの低減傾向が強まった（aHR 0.65、95％CI 0.62〜0.68）。一方、MET/SU薬併用群では治療を2年に延長すると全認知症の発症が抑制に転じた（同0.91、0.88〜0.95）。

　さらにサブグループ解析を行ったところ、75歳超の集団に比べ、75歳以下の集団でTZDによる発症抑制の恩恵が多く得られた（各aHR 0.91、95％CI 0.86～0.96、同0.67、0.64～0.71、P＜0.01）。これは、認知症は進行した段階での介入が難しく、早期予防の重要性を示すものだという。また、BMI 18.5～25未満の集団に比べ、BMI 25以上の集団でTZDによる認知症の発症抑制がより顕著だった（各aHR 0.98、95％CI 0.88～1.08、同0.72、0.68～0.77、P＜0.01）。

　Tang氏らは「2型糖尿病患者ではMET使用者と比べTZD使用者で認知症発症リスクが低く、SU薬使用者で高かった。SU薬で治療中の患者にMETまたはTZDを追加すると、認知症に対する負の影響が相殺される可能性がある」と結論。「今回得られた知見は、認知症発症リスクが高い高齢の2型糖尿病患者における薬剤選択に役立つ」と付言している。

（宇佐美陽子）