英・Compass Pathfinder社のGuy M. Goodwin氏らは、幻覚性キノコの一種マジックマッシュルーム（和名ヒカゲシビレタケ）に含まれる幻覚成分であるpsilocybinの25mg単回投与により、治療抵抗性うつ病患者の重症度スコアを有意に改善したとする第Ⅱ相二重盲検並行群間ランダム化比較試験の結果をN Engl J Med（2022; 387: 1637-1648）に発表した。ただし、自殺念慮の悪化例も認められたことから、今後の臨床試験においては注意が必要という。
10カ国22施設で233例を登録
Psilocybinは日本では麻薬及び向精神薬取締法の規制対象だが、2018年に米食品医薬品局（FDA）が臨床試験（第Ⅱb相）の開始を承認し、Breakthrough Therapy（画期的治療薬）に指定されている。
今回の試験では、10カ国（欧州8カ国、カナダ、米国）の22施設で治療抵抗性うつ病と診断された成人の外来患者を登録。抗うつ薬やその他の中枢神経系に作用する薬物を漸減・中止し、セラピストによる心理教育を行う3～6週間のrun-in期間後に、233例（平均年齢39.8歳、女性52％）をpsilocybin 25mg群（79例）、10mg群（75例）、1mg群（対照群、79例）に1：1：1でランダムに割り付けて単回投与し12週間追跡した。
主要評価項目は、Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale（MADRS）合計スコア（範囲0～60点、高スコアほど重症）の投与後3週時点におけるベースライン（投与前日）からの変化量とした。副次評価項目は、3週時点の奏効（MADRS合計スコアのベースラインから50％以上のMADRS合計スコア改善）および寛解（MADRS合計スコア10点以下）、持続的奏効（3週時点の奏効が12週時点まで持続）とした。
25mgで奏効率37％、10mgでは有意な改善なし
解析の結果、ベースラインのMADRS合計スコア平均値は25mg群で31.9点、10mg群で33.0点、1mg群で32.7点だった。
投与後3週時点におけるMADRS合計スコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は、25mg群で－12.0点、10mg群で－7.9点、1mg群で－5.4点だった。1mg群と比べて、25mg群では有意なスコア改善が認められたが（最小二乗平均差－6.6、95％CI －10.2～－2.9、P＜0.001）、10mg群では有意差がなかった（同－2.5、－6.2～1.2、P＝0.18）。
25mg群は、3週時点の奏効率（18％ vs. 37%、オッズ比2.9、95％CI 1.2～6.6）、寛解率（8% vs. 29%、同4.8、1.8～12.8）といずれも差が認められた。しかし、12週時点での持続的奏効率で有意差は示されなかった（10% vs. 20%、同2.2、0.9～5.4）で有意差は示されなかった。
Goodwin氏らは「今回の試験対象において、psilocybinは第三～第五選択薬として用いられていた。25mg群の奏効率37％は、大うつ病に対する第一選択薬（エスシタロプラム、セルトラリン、ベンラファキシンなど）の大規模試験で報告されている奏効率より低いものの、第二選択以降の治療薬よりは高い」と述べている。
最多の有害事象は頭痛と悪心、自殺傾向に要注意
有害事象の発現率は25mg群で84％、10mg群で75％、1mg群で72％だった。25mg群において投与日に最も多く見られたのは頭痛（24％）で、次いで悪心（22％）、めまいおよび疲労（各6％）の順だった。
自殺念慮および自傷の発現率は、1mg群に比べて25mg群および10mg群で高かった。自殺念慮はベースラインで25mg群の21例（27％）、10mg群の27例（36％）、1mg群の19例（24％）に認められた。投与後3週までに自殺念慮の悪化を示した割合はそれぞれ11例（14％）、13例（17％）、7例（9％）に上り、試験前に自殺行動または自傷の既往歴があった25mg群の3例で3週以降に自殺行動が認められた。
以上の治験を踏まえ、Goodwin氏らは「治療抵抗性うつ病の成人患者に対するpsilocybin 25mg単回投与は、投与後3週時点の重症度スコアを有意に改善した」と結論。ただし、「投与後に自殺念慮の悪化を示した症例が認められたことから、今後のうつ病に対するpsilocybinの臨床試験では注意する必要がある」と付言している。
（太田敦子）
