躁状態とうつ状態を交互に繰り返す双極性障害には遺伝的因子が強く関与しているとされるが、原因遺伝子は特定されていない。理化学研究所脳神経科学研究センターの山本明那氏（現・東京大学大学院医学系研究科）、順天堂大学精神医学講座主任教授の加藤忠史氏、藤田医科大学精神神経科学講座教授の岩田仲生氏らの研究グループは、ゲノムワイド関連解析（GWAS）によって双極性障害との関連が認められたFADS1／2遺伝子に着目し、ゲノム編集技術を用いて両遺伝子を同時に欠損させたヘテロ接合性ノックアウトマウス（ヘテロKOマウス）を作製。このマウスを用いた検討から、ドコサヘキサエン酸（DHA）摂取により双極性障害のうつ症状抑制が示されたとMol Psychiatry（2023年2月21日オンライン版）に発表した（関連記事「精神疾患にもケトン食は有効？ 第一歩の研究」）。
多価不飽和脂肪酸の代謝に関わる遺伝子が関与
数千〜数万人のゲノム構造を解析する大規模GWASにより、これまでに双極性障害に関連する幾つかのリスク遺伝子が見いだされている。中でもFADS1とFADS2（多価不飽和脂肪酸不飽和化酵素）遺伝子領域は日本人における解析から双極性障害との関連が加藤、岩田の両氏らによって初めて報告され（Mol Psychiatry 2018; 23: 639-647）、他の人種集団でも関連が確認されている。FADS1／2は多価不飽和脂肪酸の代謝に関わっており、既報のGWASで見いだされた小さな遺伝的リスクを有する者ではこれらの酵素の活性が低下していると考えられる。そこで研究グループはヘテロKOマウスを作製し、双極性障害のモデル動物としての有用性および多価不飽和脂肪酸摂取による症状の変化を検討した。
双極性障害に特徴的な気分変動を捉えるため、ヘテロKOマウス（雌雄）と対照の野生型マウス（雄）を用いた実験を行い、マウスにとって目的指向的な行動かつ報酬要素がある輪回し行動を半年間にわたり観察した。
その結果、対照マウスと比べて雄のヘテロKOマウスは輪回し行動パターンにおいて半日〜1日間持続する突発的な高活動を示し（平均約2.4回）、この行動変化はマウスが休息している明期にも観察された。加えて、雌では数週間にも及ぶ低活動（平均約1.3回）などの一過性の異常行動を示した（図1）。
図1. ヘテロKOマウスにおける躁うつ行動の発症頻度
高活動期間中に、抗うつ薬の効果やうつ状態を調べる尾懸垂試験を行ったところ、うつ状態とは反対の状態にあることが示唆された。また、低活動期間中には睡眠覚醒リズムの乱れが認められた。以上から、ヘテロKOマウスは双極性障害の躁症状とうつ症状に類似した行動変化を示す有用な双極性障害モデル動物であることが分かった。
脳内の脂質パターンが異なる
雌のヘテロKOマウスのみを対象に双極性障害の治療に用いられるリチウムを含有した餌を摂取させたところ、うつ状態の発症頻度が抑制された（P＜0.001、効果量＝中、ANOVA、P＜0.01、効果量=大、U検定、図2-左）。次に、DHAやイコサペント酸（EPA）を加えた餌を雌のヘテロKOマウスに与えて輪回し行動を観察した。その結果、DHA含有餌を摂取させると低活動エピソードが有意に減少した（P＜0.05、効果量=中、図2-右）。
図2. リチウムおよび多価不飽和脂肪酸摂取による低活動エピソード頻度の変化
（図1、2とも順天堂大学プレスリリースより）
FADS1／2は多価不飽和脂肪酸の代謝に関わることから、液体クロマトグラフィタンデム質量分析装置（LC-MS／MS）を用いて双極性障害様の行動変化を呈したヘテロKOマウスの血漿および脳内の脂質パターンの変化を調べた。
その結果、脳と血漿の脂質パターンは大きく異なり、血漿の脂質は個体差が大きいのに対し脳内の脂質は一定に保たれていた。しかし、野生型マウスとヘテロKOマウスでは脳内の脂質パターンに有意差が認められ、ヘテロKOマウスではリン脂質であるホスファチジルセリンが増加し、ホスファチジルコリンは減少していた。脂肪酸を見ると、ω-3／ω-6脂肪酸には差がなかったが、ヘテロKOマウスではパルミチン酸とニコチン酸が増加していた。
以上を踏まえ、研究グループは「遺伝学的な知見に基づき作製したヘテロKOマウスは双極性障害のモデル動物として有用なこと、野生型マウスとは脳内の脂質パターンが異なることが分かった。またDHA摂取により、ヘテロKOマウスのうつ状態の出現頻度が抑制されることも明らかになった」と結論。「今回の知見は、双極性障害の発症原因や症状についての脂肪酸代謝を切り口とする新たな理解の第一歩になった。より効果的な治療法・治療薬の開発につながることを期待したい」と展望している。
（小野寺尊允）
