テロメア長の短縮は細胞老化や加齢関連疾患を引き起こすことが知られているが、必ずしもテロメアが長ければ有利とは限らないことが示された。米・Johns Hopkins University School of MedicineのEmily A. DeBoy氏らは、テロメア長の延長に関連する遺伝子POT1の変異保有者と非保有者を2年間追跡した結果、長いテロメアを有するPOT1変異保有者では白髪化の遅延が見られた一方で、クローン性造血が67%に認められ、さまざまな良性・悪性腫瘍が発現していたとN Engl J Med(2023年5月4日オンライン版)に発表した。

POT1変異保有者のテロメア長は90パーセンタイル超

 研究対象は、テロメア関連遺伝子POT1のヘテロ接合性機能喪失変異を保有する5家族17例と非保有者の親族21例。さらに、3家族6例の変異保有者を組み入れた検証コホートを設定した。

 臨床的な妥当性が確認されているノモグラムを用い、POT1変異保有者17例中13例のテロメア長を評価した結果、全例で90パーセンタイル超 、9例では99パーセンタイル超と長いテロメアを有していた(全てP<0.001、binomial test)。70~83歳のPOT1変異保有者6例では、白髪化が遅かったことが本人または家族により確認された。

 他方、POT1変異保有者では、2年間の追跡期間中にB細胞性リンパ腫およびT細胞性リンパ腫、骨髄腫瘍や、上皮組織、間葉性組織、メラノサイト、甲状腺、グリア細胞などのさまざまな部位で良性/悪性腫瘍の発生が認められ、4例が死亡した。POT1変異保有者のうち死亡4例と評価を行わなかった1例を除いた12例に、検証コホートの6例を加えた検討では、18例中5例(28%)でT細胞クローン性が認められた。このうち4例は血液がんの既往歴がなかった。

 さらに、クローン性造血の発生率を評価した結果、POT1変異の非保有者と比べ、POT1変異保有者で有意に高かった(10% vs. 67%、オッズ比10.1、95%CI 2.6~84.2、P=0.001、Fisher's exact test)。長いテロメアは常染色体優性遺伝形式でクローン性造血の素因をもたらし、年齢とともに浸透度が上昇することが示された。

変異細胞にも有利に働き長寿命化

 連続する世代間で遺伝的表現促進現象(genetic anticipation)が認められ、POT1変異保有者と比べ、同じ変異を有するその子供は数十年早くがんを発症していた。

 また、研究開始時と2年後のテロメア長を比較した結果、POT1変異の非保有者ではテロメアが短縮していたのに対し、保有者では短縮速度が遅く、テロメア長が維持されていた(テロメア変化量の年齢調整中央値:リンパ球0.25kb vs. -0.39kb、顆粒球-0.62kb vs. -0.62kb)。この現象はPOT1変異非保有の子どもや同胞との比較でも認められた(テロメアの平均変化量:リンパ球0.17kb vs. -0.47kb、顆粒球0.22kb vs. -0.41kb)。

 以上を踏まえ、DeBoy氏らは「長いテロメアは、さまざまな腫瘍に関連するクローン性造血の素因をもたらすことが示された」と結論。そのメカニズムについて、「発症の直接的な原因となるドライバー変異が若年(数十歳)のうちに発生し、長いテロメアが変異細胞の『生存』に有利に働くことで、変異細胞が長寿命化して保持される(生き残る)」と説明し、「テロメア短縮による腫瘍抑制メカニズムの喪失がクローン増殖を促進し、発がんリスクが上昇する可能性がある」との見解を示している。

(太田敦子)