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聞き逃せない、細胞同士のおしゃべり?! がんや免疫、メンタルをも制御するマイクロRNAとエクソソームの新潮流

アスタミューゼ株式会社




はじめに
RNAはDNAと同じ核酸で、リン酸・塩基・糖から成る基本構造(ヌクレオチド)が連なった構造をもっています。RNAとして最も有名なのはメッセンジャーRNAで、これはDNAからタンパク質が作られる際に、長いDNAの該当部分だけをコピーし、タンパク質が作られるところまで移動するものです。しかし細胞内には、タンパク質に翻訳されないRNA(non-coding RNA: ncRNA)も大量に存在します。ncRNAの中にも様々な機能や形のRNAがあり、マイクロRNA(miRNA)はそのうちの代表的な一つです。miRNAは21-25塩基長の1本鎖の低分子RNAで、真核生物において、メッセンジャーRNAが作られてからタンパク質が合成されるまでの過程の調節に関わっています。現在、ヒトでは約2,000種のmiRNAが同定されています。典型的には、特定のメッセンジャーRNAに結合し、メッセンジャーRNAを分解、あるいはタンパク質合成を阻害する機能が知られていますが、タンパク質合成を促進するmiRNAや、メッセンジャーRNAが作られる量自体を制御するmiRNAの報告もあります。

miRNAは細胞内だけでなく、細胞外にも分泌されることが示されています。細胞外のmiRNAには2種類あり、一つはタンパクと結合した状態で、もう一つは小さな袋状の構造(小胞)に含まれた状態で体液中に存在します。細胞が分泌する、大きさ100nmほどの小胞はエクソソーム、または細胞外小胞、と呼ばれています。エクソソームはmiRNAの他、メッセンジャーRNA、タンパク質等の多くの情報伝達物質を内包し、細胞間のコミュニケーション手段として機能しています(参考文献A)。エクソソームを介して、分泌側の細胞から受け取り側の細胞にmiRNAが伝達されると、細胞機能が変化することがわかっており、後述のようにがんの増殖を促進するなど、さまざまな病気の発症につながる可能性が示されています(図1)。


(図1)エクソソーム/マイクロRNAによる細胞間コミュニケーションと疾患とのつながり
miRNA・エクソソームとがんの進行・転移・診断
miRNAはメッセンジャーRNAからのタンパク合成を調節することにより、様々な細胞の正常な成長を支える一方で、疾患の発生や進行においても重要な役割を果たしています。特にがん細胞の作るエクソソームは、miRNAを含む情報伝達物質を周囲の細胞に届け、血管の新生を誘導するなど、がん細胞の生存や成長に有利な環境を作っていることが知られています。がん細胞はエクソソームにより、自身から離れたところに微小環境を整備し、がんの転移を促進することも示されています。さらに、がん細胞はmiRNAによるタンパク質発現制御を介して、細胞表面に免疫系を抑制する分子をまとい、免疫細胞からの攻撃を逃れていることが報告されています(参考文献B)。
こうしたがん細胞における機能性や特異性を逆手にとって、miRNAやエクソソームをがん治療薬として、あるいはバイオマーカーとして診断に用いる研究開発が精力的に進められています(参考文献C)。

miRNA・エクソソームを利用した創薬
特定のタンパク質の合成を調節できることから、miRNA・エクソソームはがんに限らず様々な疾患治療や健康増進、あるいは美容等の目的で利用できる可能性があります。現在は研究用途として、培養した細胞からmiRNA・エクソソームを分離・精製するケースが多いのですが、実用化において求められる大量・安定供給や低コスト化ならびに機能性向上のため、miRNAを含む機能性分子を人工的に合成する技術や、薬物の送達システム(Drug Delivery System: DDS)としての人工小胞合成技術開発も進められています(参考文献D、 E)。
miRNA・エクソソームに関しては、今後、機能のメカニズム解析やデータベース充実化、分析技術が向上するとともに、各種疾患や生理状態の診断用途、続いて疾患治療や個別化医療など生体の制御に展開されていくことが期待されます。

マイクロRNAの技術領域ランドスケープ

本リリースでは、2009年以降の直近10年間の世界の特許、グラント(公的研究費)、ベンチャー企業等の公開情報をベースに、miRNA・エクソソーム研究の現状と近未来予想を紹介します。
以下の分析では、miRNA・エクソソーム関連技術を大きく次の8つに分類しています。

(1)miRNA・エクソソームの解析技術
 分離・精製
 核酸配列・タンパク質等生体分子解析
 ビッグデータ・オミックス解析
(2)創薬・機能性分子探索技術
 機能性miRNA・エクソソームの探索
 機能性miRNA・エクソソームの合成
 薬物送達システム(DDS)としてのエクソソーム利用
(3)がん関連技術
 がんの診断・治療
(4)内分泌・代謝系疾患関連技術
 内分泌・代謝系疾患の診断・治療
(5)神経変性疾患関連技術
 神経変性疾患の診断・治療
(6)感染防御・免疫関連技術
 ワクチン・免疫賦活
 病原菌不活化・弱体化
(7)再生医療・美容・老化関連技術
 心血管や皮膚の再生
 加齢に起因する身体機能の低下および脆弱化からの回復
 抗老化
(8)動植物・環境関連技術
 農薬
 肥料
 飼料

1. 世界の特許情報解析
出願人/譲受人の国籍別特許出願数の年推移(2009-2018)


今回解析したmiRNA・エクソソーム関連、2009年以降出願の世界の特許は約33,000件でした。米国からの出願はそのうち約13,000件を占め、最も大きな存在感を示しており、かつ近年の単年出願件数も増加傾向にあります。次いで出願件数が多いのは中国で、こちらも単年出願件数が年々増加しており、2009-2018年にかけ約4倍になっています。累積出願件数では日本、韓国と続きますが、韓国からの出願は増加傾向なのに対し、日本は増減がありつつも、傾向としてはほぼ横ばいとなっています。

次いで、2009年以降、日本・米国・欧州の3極特許庁並びに世界特許機関(WIPO)に出願された英文表記のmiRNA・エクソソーム関連特許(以下、4極特許)18,406件に絞り、特許の出願人や内容を検討しました。出願人のトップは米国のカリフォルニア大学で、miRNA送達用のナノ粒子関連の特許が多く出願されていました。2位、3位も同じく米国の、アメリカ合衆国保健福祉省(がん診断用バイオマーカー等)、マサチューセッツ工科大学(miRNA送達剤等)が続きます。トップ10のうち過半数を米国が占める他、大学や公的な研究機関が数多くランクインしていることが本分野の特徴として挙げられます。

世界の特許数出願人ランキング
(米国特許6,564件、欧州特許3,370件、日本国特許2,278件、国際公開特許6,194件を含む)
↓6位以下のランキングと日本の順位などについて、全文掲載はこちら↓
https://www.astamuse.co.jp/information/2020/1116/?utm_source=prtimes&utm_medium=referral&utm_campaign=201116_miRNA

●分野別特許出願件数年次推移
4極特許18,406件を分野別に分類し、出願件数の年次推移を調べました。
2009年以降、「miRNA・エクソソームの解析」関連特許が最も多く、全体ののべ25%にあたる4,519件が該当しました。次いで、「がん」関連特許が10%を占めています。その他の分野は「動植物・環境」、「再生医療・美容・老化」、「感染防御・免疫」、 「創薬・機能性分子探索」と続きます。「はじめに」で述べた通り、がんの成長や転移におけるmiRNA・エクソソームの機能に関しては研究が進んでおり、それが他の分野に対する出願件数の多さとして表れていると見受けられます。今後研究が進むにつれ、他の応用的な分野でも出願件数が伸びていくと推測されます。

分野別特許出願件数年次推移


●最近の興味深い特許事例
1.創薬・機能性分子探索技術の例
公報番号:WO2017049245A2
タイトル:治療薬の細胞内送達のための化合物および組成物
出願人・譲受人:Moderna Therapeutics Inc(米国)
出願日:2016-09-16
概要:ポリペプチド、タンパク質、または遺伝子発現を調節するための、哺乳動物細胞または器官に対するRNAなどの治療薬および予防薬を含むナノ粒子組成物。標的部位に治療薬および予防薬を送達する際に有用である。

2.創薬・機能性分子探索技術の例
公報番号:US20190060483A1
タイトル:膜タンパク質を使用した治療用エクソソームの調製
出願人・譲受人:Codiak Biosciences Inc(米国)
出願日:2018-08-24
概要:エクソソームの表面で濃縮されることが新たに同定されたタンパク質を使用して、治療用エクソソームを精製する方法。

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2. 世界のグラント(公的研究資金)情報解析
●国別グラント件数年次推移

弊社保有のグラント情報から、2009年以降に研究が開始された世界の研究テーマ23,969件について、各国別での採択数や総配賦額を集計しました。


国別グラント件数推移



国別グラント総配賦額年次推移




研究機関別採択テーマ数と総配賦額ランキング


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●分野別グラント件数年次推移
2009-2020年に研究がスタートしたグラント23,969件を分野別に分類し、分野別件数年次推移を調べたところ、「miRNA、エクソソームの解析」が最も多く、全体の50%以上がこれに関するテーマでした。次いで「がん」「再生医療・美容・老化」、「感染防御、免疫」、「創薬、機能性分子探索」、「内分泌・代謝性疾患」、と続きます。グラントにおいても、応用先としてはがんの割合が高いものの、特許出願に比べその差は顕著ではなく、テーマ数としては他分野に関するものが追い付いてきている様子がうかがえます。

国別グラント総配賦額年次推移


●最近の興味深いグラント事例
1.がん関連技術の例
採択テーマ:がん病態環境の分子夾雑マッピングデバイスの開発
研究機関:名古屋大学(日本)
配賦期間:2017-06-30 ~ 2022-03-31
総配賦額:129,220,000円
概要:がん細胞を取り巻く病態環境を構成する細胞外夾雑物をマッピングすることにより、新たながんマーカー診断デバイスを目指し、がん微小環境計測ガラスデバイスおよび、単一細胞の計測と機械学習による分子夾雑の人工知能解析を研究開発。

2.miRNA・エクソソームの解析技術の例
採択テーマ:地域住民コホートにおけるゲノム情報及び細胞外小胞を用いた個別化予防法の開発
研究機関:和歌山県立医科大学(日本)
配賦期間:2018-04-01 ~ 2022-03-31
総配賦額:17,420,000円
概要:脳血管疾患や認知症、心疾患、糖尿病について、細胞外小胞を主なターゲットとして予知マーカーを開発。遺伝子型との関連性を含め総合的に解析し、健康診断への適用と、地域住民の「個別化予防・先制医療」実現を目指す。

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3. 世界のベンチャー・スタートアップ企業資金調達情報
miRNA・エクソソーム関連の2001年以降設立のベンチャー企業65社について、年次ごとの設立数と、各年次の資金調達金額合計をグラフに示します。

miRNA・エクソソーム関連ベンチャー・スタートアップ設立数と資金調達額推移



設立件数はやや増減があるものの、2000-2017年のトレンドとしては上昇しています。治療薬開発企業のほとんどが製品上市前ですが、パイプラインには多くの製品が臨床試験段階にあり、近い将来の社会実装が期待されます。がんの他、遺伝病など難病・希少疾患が治療薬の対象として複数みられ、既存医療におけるアンメットニーズに応えるというmiRNA・エクソソームの特長があらわれていると言えます。

miRNA・エクソソーム関連ベンチャー・スタートアップ資金調達ランキング


●最近の興味深いベンチャー・スタートアップ事例
1.NanoString Technologies(米国)
総調達額:211.3M USD
設立年:2003
概要:遺伝子発現、microRNA 分析、コピー数多型検出等の、がん診断ツールを開発。他社の基礎研究や診断アプリケーションのための基盤ツールとなる他、自社製品としても乳がんの予後診断製品を上市している。


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4. まとめと展望
本調査により、研究としてmiRNAやエクソソーム内容物の同定ならびに機能の解析がなされ、並行して有用な物質は特許化が進むこと、そして特許出願される応用分野としてはがん関連が先行していることが明らかとなりました。新規企業数はまだ多くないものの、設立件数は右肩上がりの様相を示しています。診断のみならず、DDSとしての人工エクソソームや治療薬としてのmiRNA・エクソソームも事業化例があり、アンメットニーズの解消や個別化医療への対応など含め、ビジネスとしても今後のさらなる発展が期待されます。
(アスタミューゼ株式会社テクノロジーインテリジェンス部 川口伸明、*伊藤大一輔、*曵地知夏)


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参考文献
A. パラダイムシフトをもたらすエクソソーム機能研究最前線
落谷孝広 監修、NTS 2017
B. Danbaran, Gholamreza Rezaei et al. “How microRNAs affect the PD-L1 and its synthetic pathway in cancer.” International immunopharmacology vol. 84 (2020): 106594. doi:10.1016/j.intimp.2020.106594
C. Dai, Jie et al. “Exosomes: key players in cancer and potential therapeutic strategy.” Signal transduction and targeted therapy vol. 5,1 145. 5 Aug. 2020, doi:10.1038/s41392-020-00261-0
D. de Jong, Bart et al. “Recent Advances in Extracellular Vesicles as Drug Delivery Systems and Their Potential in Precision Medicine.” Pharmaceutics vol. 12,11 E1006. 22 Oct. 2020, doi:10.3390/pharmaceutics12111006
E. Massaro, Crescenzo et al. “Extracellular Vesicle-Based Nucleic Acid Delivery: Current Advances and Future Perspectives in Cancer Therapeutic Strategies.” Pharmaceutics vol. 12,10 980. 16 Oct. 2020, doi:10.3390/pharmaceutics12100980




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