医療・医薬・福祉

アストラゼネカのアカラブルチニブ(Calquence)未治療の慢性リンパ性白血病患者さんの病勢進行または死亡に至るまでの期間を有意に延長

アストラゼネカ株式会社
第III相ELEVATE-TN試験の詳細データにおいて、24カ月時点で病勢進行または死亡に至らなかった患者さんの割合は、アカラブルチニブとオビヌツズマブとの併用療法で93%、クロラムブシルとオビヌツズマブとの併用療法では47%。 アカラブルチニブ単剤療法では投与患者さんの87%が24カ月時点においても病勢進行または死亡に至らず。


本資料はアストラゼネカ英国本社が2019年12月7日に発信したプレスリリースを日本語に翻訳し、みなさまのご参考に提供するものです。本資料の正式言語は英語であり、その内容・解釈については英語が優先します。

アストラゼネカ(本社:英国ケンブリッジ、最高経営責任者(CEO):パスカル・ソリオ[Pascal Soriot])は、12月7日、前治療歴のない慢性リンパ性白血病(CLL)患者さんを対象に、標準療法であるクロラムブシルとオビヌツズマブによる化学療法との比較において、アカラブルチニブとオビヌツズマブとの併用療法またはアカラブルチニブの単剤療法が統計学的に有意な無増悪生存期間(PFS)の延長を示した、第III相ELEVATE-TN試験の中間解析の結果を発表しました(1)。

今回の結果は独立判定委員会(IRC)によって評価を受けており、米国オーランドで開催された今年の米国血液学会議年次総会で発表されました。追跡調査期間の中央値は28.3ヵ月であり、クロラムブシルとオビヌツズマブの併用療法と比較して、アカラブルチニブは病勢進行または死亡のリスクをオビヌツズマブとの併用療法では90%、単剤療法では80%と有意に減少しました(1)。

また、探索的解析においても、アカラブルチニブは単剤・併用療法ともに、免疫グロブリンH鎖遺伝子(IGHV)非変異、11番染色体長腕部欠失、そして複雑核型といったハイリスクの疾患特性を有する患者さんの大半を対象に事前に規定したサブグループで、同様にPFSの改善を示しました。なお、本試験で確認されたアカラブルチニブの安全性および忍容性プロファイルは、既知のプロファイルと一致していました(1)。

アストラゼネカのオンコロジー研究開発エグゼクティブバイスプレジデントであるJosé Baselgaは次のように述べています。「米国、オーストラリア、カナダでの承認に続く今回の結果は、慢性リンパ性白血病患者さんに対する新たな治療選択肢であるアカラブルチニブの優れた有効性および忍容性プロファイルを示すさらなるエビデンスとなりました。加えて、本試験では初めて、事後解析でアカラブルチニブのようなBTK阻害薬にオビヌツズマブの併用療法とBTK阻害薬単剤療法を無作為化試験で比較し、BTK阻害薬の潜在的な無増悪生存期間へのベネフィットを探索的に検討します」。

ELEVATE-TN試験の筆頭筆者である、Willamette Valleyがん研究所の研究責任者で米国腫瘍学ネットワーク血液学研究所のメディカルディレクターのJeff Sharman氏は次のように述べています。「標準治療である免疫化学療法とアカラブルチニブを比較したELEVATE-TN試験の詳細データにおいて、アカラブルチニブは良好な忍容性と安全性プロファイルを維持し、標準治療法との比較で臨床的に意義のある無増悪生存期間の延長を示しました。これらの結果は、治療において複数の合併症を患うCLL患者さんを勇気づけるものであり、忍容性はこれらの患者さんが治療を続けるうえでも重要な要素となります」。

IRCによって評価されたELEVATE-TN試験における追跡調査期間の中央値28.3ヵ月時点での主な有効性(1)。

治療の中止に至った有害事象の発症率はアカラブルチニブとオビヌツズマブの併用療法群で11.2%、アカラブルチニブ単剤療法群で8.9%に対して、クロラムブシルとオビヌツズマブの併用療法群では14.1%でした(1)。

2年を超える追跡期間においては、併用または単剤でアカラブルチニブを投与された患者さんの79%はアカラブルチニブ単剤療法群として試験を継続しています。アカラブルチニブとオビヌツズマブを投与した群(178例)でグレードに関わらず最も多く見られた有害事象(発現頻度30%以上)は、頭痛(39.9%)、下痢(38.8%)および好中球減少症(31.5%)でした。アカラブルチニブを単剤投与した群(179例)で グレードに関わらず最も多く見られた有害事象(発現頻度30%以上)は、頭痛(36.9%)および下痢(34.6%)でした。クロラムブシルとオビヌツズマブを投与した群(169例)では、グレードに関わらず最も多く見られた有害事象(発現頻度30%以上)は、好中球減少症(45.0%)、インフュージョン・リアクション(39.6%)と悪心(31.4%)でした(1)。


これらの調査結果は、既に発表されている再発又は難治性CLL患者さんを対象とした第III相ASCEND試験結果と共に、直近の米国FDAおよびオーストラリア薬品・医薬品行政局によるアカラブルチニブの慢性リンパ性白血病または小リンパ球性リンパ腫の成人患者さんを対象とした承認、およびカナダ保健省による慢性リンパ性白血病を対象とした承認を支持するものです(2)。

※アカラブルチニブは本邦未承認です。

以上

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アカラブルチニブについて
アカラブルチニブは、米国およびオーストラリアにおいて再発又は難治性慢性リンパ性白血病(CLL)/小リンパ球性リンパ腫(SLL)の成人患者さんの治療薬として、カナダにおいてはCLLの治療薬として承認されています。また、米国、カナダ、オーストラリア、ブラジル、カタール、アラブ首長国連邦、メキシコ、アルゼンチン、シンガポール、チリ、そして最近ではインドにおいて、アカラブルチニブは前治療歴のある成人マントル細胞リンパ腫(MCL)患者さんの治療薬として承認されています。米国でのMCLに対する迅速承認取得を受け、本適応症の今後の承認は、確認試験による臨床的ベネフィットの検証および説明が条件となる可能性があります。

アカラブルチニブはブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)に対する次世代の選択的阻害剤であり、BTKに共有結合することでその阻害作用を発揮します(2,3,4,5) 。BTKシグナルはB細胞の増殖、輸送、走化、および接着に必要な情報伝達系の活性化を引き起こすことが知られています(2)。

広範な臨床開発プログラムの一環として、現在、アストラゼネカとAcerta Pharmaでは、アカラブルチニブについて、23の臨床試験を実施しています。アカラブルチニブは、CLL、MCL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、濾胞性リンパ腫、およびその他の血液悪性腫瘍を含む複数のB細胞性の血液がんの治療薬として開発中です。第III相試験であるASCEND試験、ELEVATE-TN試験の他にも、CLLを適応症とする複数の第III相試験:前治療歴のあるハイリスクCLL患者さんを対象にアカラブルチニブをイブルチニブと比較したELEVATE-RR(ACE-CL-006)試験や、17番染色体短腕部欠失もしくはTP53変異が無く前治療歴のないCLL患者さんを対象にアカラブルチニブとベネトクラクスとオビヌツズマブの併用、もしくはアカラブルチニブとベネトクラクスの併用療法を化学免疫療法と比較評価するACE-CL-311試験が進行中です。

ELEVATE-TN試験について
ELEVATE-TN(ACE-CL-007)試験は、前治療歴のないCLL患者さんを対象に、アカラブルチニブと抗CD20モノクローナル抗体であるオビヌツズマブの併用療法またはアカラブルチニブの単剤療法を、化学療法であるクロラムブシルとオビヌツズマブの併用療法と比較し、有効性と安全性を評価した、無作為化、多施設共同、非盲検の第III相試験です。本試験では、65歳以上または18歳以上65歳未満で併存疾患指数(CIRS)が6未満、あるいはクレアチニンクリアランスが30~69ml/分を対象とし、535例を1対1対1で3群に無作為割付けしました。一群目の患者は、クロラムブシルとオビヌツズマブの併用療法を、二群目はアカラブルチニブ(100mgを12時間おきに1日2回、病勢進行、または許容できない毒性が認められるまで)とオビヌツズマブの併用療法を、三群目はアカラブルチニブ単剤療法(100mgを12時間おきに1日2回、病勢進行、または許容できない毒性が認められるまで)を受けました(1,6)。

主要評価項目は、クロラムブシルとオビヌツズマブの併用療法と比較したアカラブルチニブとオビヌツズマブの併用療法のPFSで、独立判定委員会(IRC)によって評価されます。副次的評価項目はクロラムブシルとオビヌツズマブの併用療法と比較したアカラブルチニブ単剤療法のPFSで、IRCによって評価されます。他の副次的評価項目は、全奏効率、次治療までの期間、全生存期間です(1,6)。

慢性リンパ性白血病(CLL)について
CLLは成人白血病において最も患者数が多く、世界では約105,000人、米国では約20,720人が毎年新たに診断されており、患者数は治療の発展に伴い増加するとみられています(7,8,9,10)。CLLでは、骨髄中の過剰な血液幹細胞が異常なリンパ球となり、これらの異常細胞によって、感染症に対する防御力が低下することが知られています(7)。異常細胞数が増えるに従い、健全な白血球、赤血球および血小板が減少するため(7)、貧血、感染および出血を引き起こす可能性があります(7)。BTKを通るB細胞受容体のシグナルは、CLLの基本的な増殖情報伝達経路の一つです。

アストラゼネカにおける血液がん領域について
がん領域における強みを活かし、アストラゼネカは血液がんを4つの重点がん疾患領域のひとつとして確立しました。当社の血液がんフランチャイズは米国FDAにより承認された2つの治療薬と血液がん治療薬候補の広範なポートフォリオのための強固なグローバル開発プログラムを有しています。Acerta Pharmaはアストラゼネカの血液がん領域における中核的研究開発拠点としての役割を果たしています。アストラゼネカはアンメットニーズに応えるために治療薬の創薬及び開発を進展させるため、志を同じくするサイエンス志向の企業と提携しています。

アストラゼネカにおけるオンコロジー領域について
アストラゼネカはオンコロジー領域において歴史的に深い経験を有しており、急速に拡大しつつある患者さんの人生と当社の将来を変革する可能性のある新薬ポートフォリオを保持しています。2014年から2020年までの期間に発売を予定する少なくとも6つの新薬、および低分子・バイオ医薬品の広範な開発パイプラインを有する当社は、肺がん、卵巣がん、乳がんおよび血液がんに焦点を当てたOncologyを成長基盤として進展させることに注力しています。中核となる成長基盤に加え、当社は、Acerta Pharma社を介した血液学領域への投資に象徴されるような、戦略を加速する革新的な提携および投資についても積極的に追求していきます。

アストラゼネカは、がん免疫治療、腫瘍ドライバー遺伝子と耐性、DNA損傷修復および抗体薬物複合体の4つの科学的基盤を強化し、個別化医療を推し進める併用療法の開発に挑戦し続けることでがん治療のパラダイムを再定義し、将来的にはがんによる死亡をなくすことをビジョンに掲げています。

アストラゼネカについて
アストラゼネカは、サイエンス志向のグローバルなバイオ・医薬品企業であり、主にオンコロジー、循環器・腎・代謝疾患、および呼吸器の3つの重点領域において、医療用医薬品の創薬、開発、製造およびマーケティング・営業活動に従事しています。当社は、100カ国以上で事業を展開しており、その革新的な医薬品は世界中で多くの患者さんに使用されています。詳細については https://www.astrazeneca.com/ または、ツイッター@AstraZeneca(英語のみ)をフォローしてご覧ください。

References
1. Sharman JP, et al. ELEVATE TN: Phase 3 Study of Acalabrutinib Combined with Obinutuzumab (O) or Alone vs O Plus Chlorambucil (Clb) in Patients (Pts) With Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Abstract 31 at: American Society of Hematology 2019 Annual Meeting and Exposition. Available online. Accessed November 2019.
2. CALQUENCE(R) (acalabrutinib) [prescribing information]. Wilmington, DE; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; 2019.
3. Wu J, Zhang M & Liu D. Acalabrutinib (ACP-196): a selective second-generation BTK inhibitor. J Hematol Oncol. 2016;9(21).
4. Khan Y & O’Brien S. Acalabrutinib and its use in treatment of chronic lymphocytic leukemia. Future Oncol. 2018;15(6).
5. Byrd JC, et al. Acalabrutinib (ACP-196) inrelapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2016; 374:323-332.
6. ClinicalTrials.gov. Elevate CLL TN: Study of Obinutuzumab + Chlorambucil, Acalabrutinib (ACP-196) + Obinutuzumab, and Acalabrutinib in Subjects With Previously Untreated CLL. NCT02475681. Available online. Accessed November 2019.
7. National Cancer Institute. Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ(R))–Patient Version. Available online. Accessed November 2019.
8. Global Burden of Disease Cancer Collaboration. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups, 1990 to 2016. JAMA Oncol. 2018;4(11):1553-1568.
9. American Cancer Society. Key Statistics for Chronic Lymphocytic Leukemia. Available online. Accessed November 2019.
10. Jain N, et al. Prevalence and Economic Burden of Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) in the Era of Oral Targeted Therapies. Blood. 2015;126:871.
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