三角頭蓋を伴う発達障害の新規責任遺伝子を発見
～発達障害発症メカニズムの解明につながる新たな知見～名古屋市立大学

発達障害は、人とのコミュニケーションの問題、社会性の障害、学習障害、落ち着きがない、じっとしていられない、集中できないなど多岐にわたる症状を通常低年齢(３歳くらいまで)において発症する疾患で、しばしば頭蓋骨の形成異常やてんかんなどを伴います。近年の大規模なゲノム解析により、数百の遺伝子の新生変異１が疾患原因として報告されていますが、患者の大部分においては原因が未解明のままです。

この度、名古屋市立大学大学院医学研究科脳神経科学研究所の山川和弘教授（神経発達症遺伝学分野）らの研究グループは、横浜市立大学の松本直通教授（遺伝学）、沖縄県立南部医療センター・こども医療センターの下地武義医師（脳神経外科）、理化学研究所脳神経科学研究センターの吉川武男チームリーダー（分子精神遺伝研究チーム）、名古屋大学の尾崎紀夫教授（精神医学・親と子どもの心療学分野）東京大学の狩野方伸教授（神経生理学分野）、福岡大学てんかん分子病態研究所の広瀬伸一教授（小児科）、湊病院北東北てんかんセンターの兼子直医師（センター長）、静岡てんかん・神経医療センターの井上有史医師らと共同で、発達障害患者のゲノムDNAを使用した全エクソーム解析２およびターゲットシークエンス解析３により新生分断変異４を含む新規発達障害責任遺伝子候補を多数同定しました。さらにそのうちの機能が関連する２つの遺伝子のノックアウト疾患モデルマウスがてんかんおよび発達障害に関連する症状を再現することを発見しました。

山川教授らの共同研究グループは、日本人の発達障害患者合計５５８人に対して責任遺伝子探索を実施しました。発達障害患者９５人（５１例の三角頭蓋５合併例と４０例のてんかん合併例を含む）の全エクソーム解析、さらには別の発達障害患者４６３人のターゲットシークエンス解析を実施した結果、新生分断変異を示す9個の遺伝子（CYP1A1, C14orf119, FLI1, CYB5R4, SEL1L2, RAB11FIP2, ZMYND8, ZNF143 および MSX2）や、7人の男性患者（少なくとも５人は三角頭蓋を合併）で同一のヘミ接合性6ミスセンス変異7を示すPJA1などの発達障害責任遺伝子候補を多数同定しました。また、三角頭蓋を伴う発達障害患者で同定されたPJA1遺伝子変異に相当する変異を導入したノックインマウス(Pja1-KI)およびPJA1を喪失したノックアウトマウス(Pja1-KO)を疾患モデルとして作製し、Pja1-KIマウスの脳でPJA1タンパク質発現量が減少し、変異によりPJA1タンパク質の機能喪失を引き起こすこと、Pja1-KOマウスがコミュニケーション障害、社会的新奇性に対する嗜好性の不全、けいれん感受性の亢進など、発達障害およびてんかんに関連する症状の一部を再現することを発見しました。

以上の結果は、これらの遺伝子の変異が三角頭蓋や発達障害、てんかんの発症に関与している可能性を示しています。

ポイント
・発達障害の原因および発症メカニズムの解明、有効な治療法の確立が望まれている。
・発達障害の新規疾患責任遺伝子候補を同定した。
・コミュニケーション障害など、発達障害患者類似症状の一部をモデルマウスで再現した。
・けいれん誘発剤に対する高い感受性もモデルマウスは示した。
今後の発展性
・今後、モデルマウスを用いて発達障害とてんかんの双方に共通する分子基盤を解明できる可能性がある。
・発達障害発症メカニズムの理解や治療法の開発・改良に大きく寄与する可能性がある。
・責任遺伝子変異と病状から個々の患者に適した治療の実現に貢献し、副作用の軽減や無駄な医療費の削減へつながる可能性がある。

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（2020/06/12 16:11）