米・Icahn School of Medicine at Mount SinaiのRobert S. Rosenson氏らは、治療抵抗性高コレステロール血症患者に対する抗アンジオポエチン様蛋白質（ANGPTL）3抗体evinacumabの第Ⅱ相二重盲検ランダム化比較試験（RCT）の非盲検延長試験結果をJAMA Cardiol（2023年9月13日オンライン版）に報告。「治療抵抗性高コレステロール血症患者に対するevinacumab 15mg/kgの4週ごと静注投与は、LDLコレステロール（LDL-C）を約45％低下させ、その効果は72週まで維持されることが確認された。安全性上の大きな懸念も観察されなかった」と述べている。
第Ⅱ相試験の静注3群を15mg/kgで1年間延長
ANGPTL3は血管内皮リパーゼとリポ蛋白質リパーゼ活性の阻害などを介し脂質代謝に関与している。ANGPTL3に対する遺伝子組み換えヒトモノクローナル抗体evinacumabは、家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体（HeFH）を含む治療抵抗性高コレステロール血症患者のLDL-C値を半減させることが報告されている（関連記事「新機序のevinacumabでLDL-Cが半減」）。
今回の試験は、この第Ⅱ相試験の二重盲検治療期間（DBTP）中に割り付けられた7つの群〔皮下注の4群（evinacumab 450mg/週、300mg/週、300mg隔週、プラセボ/週）、静注の3群（evinacumab 15mg/kgを4週ごと、5mg/kgを4週ごと、プラセボを4週ごと）〕のうち、静注の3群を対象とした48週間に及ぶ非盲検の延長試験（以下、OLTP）である。OLTPでは全例に対し、evinacumab 15mg/kgを4週ごとに投与した。
フォーマルな統計学的検定は実施せず、非盲検で1回以上治療を受けた患者を対象に、記述統計による評価を実施した。
LDL-Cは43％以上の低下を維持、他の脂質プロファイルも改善
計96例〔平均年齢54.4±11.3歳、女性52例（54.2％）〕がOLTPに参加し、88例（91.7％）が48週間のOLTPを完遂した。evinacumabの平均曝露期間は45.8±6.4週間だった。79例（82.3％）がHeFH、17例（17.7％）が家族性高コレステロール血症でない動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）だった。
ベースライン（DBTP開始時）の全体のLDL-C平均値は145.9±55.2mg/dLだったが、72週時（OLTP終了時）には、平均45.5±28.7％低下した。DBTP中にevinacuma 15mg/kg群、5mg/kg群、プラセボ群だった患者のLDL-C低下割合は、それぞれ43.0±29.5％、49.9％±23.3%、43.8％±32.9％だった。
OLTP終了時におけるアポリポ蛋白B、non-HDLコレステロール、総コレステロールのベースラインからの平均低下率は、それぞれ38.0±22.1％、48.4±23.2％、42.6±17.5％だった。
重篤な治療関連有害事象が96例中9例（9.4％）に発生したが、いずれも試験薬とは無関係と判定された。
より幅広い集団での検討が望まれる
Rosenson氏らは、サンプルサイズの小ささと比較的短い治療期間、民族・人種の多様性に欠ける（参加者の90％が白人）という研究の限界はあるものの、「本試験／延長試験は、evinacumab投与によりHeFHであるか否かにかかわらず、治療抵抗性の高コレステロール血症患者のLDL-C値を臨床的に意味のあるレベルまで下げることを示した。その効果は長期間維持されること、忍容性も受け入れ可能なレベルであることも示唆された」と結論。「臨床効果と長期安全性についてよりrobust（頑健）なデータを得るためには、幅広い集団を対象とした大規模試験が必要である」と付言している。
（木本 治）
