米・Memorial Sloan Kettering Cancer CenterのAlexander Drilon氏らは、ROS1融合遺伝子陽性の非小細胞肺がん（NSCLC）に対するチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）repotrectinibの有効性と安全性を検討するため、ROS1融合遺伝子陽性のNSCLCを含む進行固形がん患者520例を対象に国際共同第Ⅰ／Ⅱ相試験TRIDENT-1を実施。検討の結果、repotrectinibはTKI治療歴の有無にかかわらず、ROS1融合遺伝子陽性NSCLC患者において持続的な臨床活性を示したと報告した（N Engl J Med 2024; 390: 118-131）。(関連記事「repotrectinibがROS1融合遺伝子陽性の非小細胞肺がんで承認申請」)

第Ⅱ相試験で14カ月以上追跡

　ROS1融合遺伝子陽性NSCLCの治療薬として承認されている従来のROS1TKIには、耐性の出現、脳転移などの問題が知られている。repotrectinibはROS1、トロポミオシン受容体キナーゼ（TRK） A／B／Cを選択的に阻害する経口低分子TKIである。前臨床試験でROS1融合遺伝子陽性NSCLCに対する活性を示し、新たな治療選択肢として期待されている。

　Drilon氏らは今回、repotrectinibのROS1融合遺伝子陽性NSCLCに対する有効性と安全性を検討するため、TRIDENT-1を実施した。

　第Ⅰ相試験の対象は、ROS1、NTRK1〜3またはALKの融合遺伝子を有する局所進行性・転移性固形がん患者。第Ⅱ相試験の対象は、ROS1融合遺伝子陽性のNSCLC患者およびNTRK融合遺伝子陽性の進行固形がん患者とした。

　第Ⅱ相試験では、ROS1融合遺伝子陽性NSCLC患者を①TKI治療歴なし、②1剤のTKI治療歴があり化学療法歴はなし、③1剤のTKI治療歴と化学療法歴がある、④2剤のTKI治療歴があり化学療法歴はなし－の4コホートに割り付け、1～14日目はrepotrectinib 160mgを1日1回、15日目以降は160mgを1日2回投与した。

　主要評価項目は、第Ⅰ相試験がrepotrectinibの最大耐用量および第Ⅱ相推奨用量の確定とし、第Ⅱ相試験は固形がんの効果判定基準（RECIST 1.1）に従い盲検下独立中央判定（BICR）による客観的奏効率（完全奏効または部分奏効）とした。第Ⅱ相試験では、副次評価項目として、奏効期間、無増悪生存期間、頭蓋内奏効、安全性などを検討した。

　有効性の解析対象は、2021年10月15日までにrepotrectinibの投与を開始し、2022年12月19日（データカットオフ日）時点で約14カ月以上の追跡期間があるROS1融合遺伝子陽性のNSCLC患者。安全性の解析対象集団は、腫瘍や融合型がん遺伝子に関係なく、第Ⅱ相用量による治療を受けた全例とした。

TKI治療歴なし群で約8割、TKI治療歴あり化学療法なし群で約4割奏効

　2017年2月27日～22年12月19日に登録した520例のうち、103例を第Ⅰ相試験、416例を第Ⅱ相試験で治療。有効性の主要評価対象として、TKI治療歴のないROS1融合遺伝子陽性NSCLC患者71例（年齢中央値57歳、女性61%、TKI歴なし群）、1剤治療のTKI治療歴があり化学療法歴のないROS1融合遺伝子陽性NSCLC患者56例（同57歳、68%、TKI治療歴あり化学療法歴なし群）を抽出した。

　TKI治療歴なし群の追跡期間中央値は24.0カ月（範囲14.2〜66.6カ月）で、71例中56例（79％、95％CI 68～88%）に奏効が認められた。奏効期間中央値は34.1カ月（95％CI 25.6カ月～評価不能）、無増悪生存（PFS）中央値は35.7カ月（同27.4カ月～評価不能）だった。

　TKI治療歴あり化学療法歴なし群の追跡期間中央値は21.5カ月（範囲14.2〜58.6カ月）だった。奏効が認められたのは56例中21例（38％ 95％CI 25～52%）で、奏効期間中央値は14.8カ月（95％CI 7.6カ月～評価不能）、PFS中央値は9.0カ月（同6.8～19.6カ月）だった。

　また、従来薬に対する耐性機構として多く認められているROS1 G2032R変異を有する患者17例中10例（59％、95％CI 33～82%）で奏効が認められた。

　ベースライン時に脳転移があった患者では、TKI治療歴なし群の9例中8例（89％、95％CI 52～100%）、TKI治療歴あり化学療法歴なし群の13例中5例（38％、同14～68%）で頭蓋内奏効が認められた。

　第Ⅱ相試験の426例で、最も一般的な治療関連有害事象（TRAE）はめまい（58％）、味覚異常（50％）、知覚異常（30％）で、TRAEによりrepotrectinib投与中止に至ったのは14例（3%）だった。安全性について、Drilon氏らは「主な有害事象は悪性度が低く、長期投与に耐えうるものだった」と評価している。

　試験結果を受け、ブリストル・マイヤーズ スクイブは2023年10月、ROS1融合遺伝子陽性NSCLCを適応としてrepotrectinibの国内承認申請を行っている。米国では同じ適応で同年11月に承認されている。

（今手麻衣）