国立循環器病研究センター脳神経内科の齊藤聡氏、同部長の猪原匡史氏らは、軽度認知障害（MCI）患者を対象に抗血小板薬シロスタゾールの有効性および安全性を検討する医師主導の第Ⅱ相多施設共同プラセボ対照ランダム化比較試験（RCT）COMCIDを実施。MCIから認知症への進行予防効果は示されなかったものの、アミロイドβ（Aβ）とアルブミンの複合体の血中濃度が上昇しており、シロスタゾールが脳内Aβの排出を促す可能性が示唆されたとJAMA Netw Open（2023; 6: e2344938）に発表した。
MMSEスコアの変化量を検討
これまでに猪原氏らは、動物実験によりシロスタゾールが血管に直接作用し、脳内に蓄積したAβを脳外に排出することを報告している（Ann Clin Transl Neurol 2014; 1(8): 519-533）。しかし、ヒトにおける安全性やMCIから認知症への進行予防に有効かどうかは明らかでなかった。
そこで、国立循環器病研究センターが中心となり14の医療機関が参加する医師主導のRCTとしてCOMCIDを実施。2015年5月～18年3月にMini-Mental State Examination（MMSE）スコアが22～28点、臨床的認知症評価尺度（CDR）が0.5点の成人MCI患者166例を登録し、シロスタゾール50mgを1日2回投与するシロスタゾール群（82例）とプラセボ錠を1日2回投与するプラセボ群（84例）に1：1でランダムに割り付け、最長96週間投与した。
主要評価項目はMMSEスコアのベースラインからの変化量、副次評価項目はMCIから全ての認知症に移行するまでの期間、CDRスコアの合計点（CDR-SB）、一型認知症アルツハイマー病（AD）評価尺度である認知機能サブスケールなどとし、探索的エンドポイントとしてAβ-アルブミン複合体の血中濃度を評価した。副次評価項目に認知症への移行が含まれるため、対象が認知症と診断された時点で介入を中止した。安全性の評価項目は全ての有害事象とした。
解析対象は159例（平均年齢75.6±5.2歳、男性66例）。ベースラインの平均MMSEスコアは25.5±1.9点で、平均CDRは2.6±1.0点だった。
Aβ-アルブミン複合体の血中濃度はシロスタゾール群で大きく上昇
検討の結果、主要評価項目としたMMSEスコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値±標準誤差）はシロスタゾール群が24週時で－0.6±0.3点、48週時で－1.0±0.3点、72週時で－1.1±0.4点、96週時で－1.8±0.4点、プラセボ群がそれぞれ－0.1±0.3点、－0.8±0.3点、－1.2±0.4点、－1.3±0.4点と、両群で有意差は認められなかった。
全ての認知症への進行は、シロスタゾール群で20例、プラセボ群で20例発生し、ハザード比（HR）は1.12（95％CI 0.60～2.09、P＝0.71）、ADへの進行は、それぞれ20例と19例に発生し、HRは1.18（同0.63～2.22、P＝0.60）で、いずれも有意差はなかった。
安全性については、有害事象がシロスタゾール群で58例（74.4％）、プラセボ群で58例（71.6％）に認められた（P＝0.72）。有害事象による中止は、それぞれ3例（3.8％）、2例（2.5％）に発生した。プラセボ群で1例が肺がんにより死亡した。心血管系疾患に分類される軽度の有害事象がシロスタゾール群で6例、プラセボ群で2例に認められた。ベースラインから4週間後まで臨床検査値に有意な変化は見られなかった。
24週時におけるAβ-アルブミン複合体の血中濃度のベースラインからの平均変化量は、シロスタゾール群（67例）が3.95±1.10mg/mL、プラセボ群（76例）が1.22±0.89mg/mLの上昇であった。ベースラインと24週時における同複合体の血中濃度の関連性を検討すると、シロスタゾール群でのみ有意な負の相関が認められた（Pearsonの相関係数－0.34、P＝0.005）。
以上の結果を踏まえ、齊藤氏らは「シロスタゾール投与による認知機能低下の予防は示されなかったが、忍容性は良好だった。シロスタゾールは脳内Aβの血液中への排出を促進する可能性が示唆された」と結論。「今後は、シロスタゾールへの反応性が高い集団を同定し、抗認知症効果を探求していく予定である」と展望している。
（栗原裕美）
