超高磁場MRIと神経トラクトグラフィーによる嗅神経の可視化に世界で初めて成功
～嗅覚障害を診断するための新しい検査方法開発に期待～東京慈恵会医科大学、東京都立大学

　東京慈恵会医科大学耳鼻咽喉科学教室栗原渉助教、鄭雅誠助教、小島博己教授、再生医学研究部岡野James洋尚教授、東京都立大学大学院人間健康科学研究科畑純一准教授らの研究グループは、超高磁場MRIで撮影したヒト篤志献体のサンプルを解析することで、３次元構造を保ったまま嗅神経を可視化することに成功しました。本研究により、世界で初めて、鼻腔（びくう）から脳へと投射されるヒト嗅神経の分布と走行経路が明らかとなりました。

　今後、本技術を発展させることで、嗅覚障害に対する新しい検査方法や、嗅覚を温存した手術方法の開発につながっていくことが期待されます。

　嗅覚障害はCOVID-19のような上気道感染症、慢性副鼻腔炎、外傷などによって引き起こされ、患者の生活の質（QOL）を大きく低下させることが知られています。また、嗅覚障害は認知症、パーキンソン病などの神経疾患の先駆症状として出現することも知られています。超高齢社会を迎えたわが国において、嗅覚障害の他覚的検査方法の確立、それによる早期発見・早期治療を目指した包括的な治療方針を整備するのは急務だと言えます。

　現在、嗅覚障害の診断には、基準嗅力検査に代表される、自覚的な検査方法が使用されます。しかし、問題点として、どの部位が障害されたことによって嗅覚障害が起こっているかという部位診断は困難であるという点、主観的データであり個人間比較や客観的評価が困難である点が挙げられます。

　こうした問題に対応するために、本研究ではMRIによる嗅神経の可視化に取り組んできました。MRIの解析技術の一つである神経トラクトグラフィーは、水分子の動きやすい方向を検出することで、神経線維の走行を擬似的に描出することを可能とします。定量性もあることから、部位間や個体間の神経の状態を比較することも可能です。本技術を鼻腔に応用するという世界初の試みにより、以下の成果が得られました。

　●超高磁場MRIと神経トラクトグラフィーにより、ヒト嗅神経の可視化に世界で初めて成功しました。
　●鼻腔から中枢へと投射していく嗅神経は、鼻腔内の上下・前後軸を保ったまま中枢へと投射していくことが示されました。
　●嗅神経は鼻腔内の鼻中隔、上鼻甲介、中鼻甲介に分布しており、従来考えられていたよりも広い範囲に分布している可能性が示唆されました。
　●慢性副鼻腔炎の手術後と考えられる篤志献体を用いた解析では、嗅神経が短縮している可能性が示唆されました。
　●本技術を応用することで、嗅覚障害の部位診断のための他覚的検査の開発が期待されます。

　本研究の成果は9月6日午後6時（日本時間）にCommunications Biology誌に掲載されました。

　また、本研究はJSPS 科研費 JP19K21357、JP20K18265、JP17K19735、JP21K09568の助成を受けたものです。

　〔研究の詳細〕

　１．背景

　においの知覚は、鼻腔内に揮発性のにおい分子が取り込まれ、嗅神経細胞に接着することで始まります。におい分子が接着した嗅神経細胞は電気的に活動し、その神経シグナルを嗅覚の一次中枢である嗅球へと投射していきます。嗅覚障害の原因としては上気道感染症、慢性副鼻腔炎、外傷などが挙げられます。また、嗅覚障害は認知症、パーキンソン病などの神経疾患の先駆症状として出現することも知られています。さらに、嗅覚障害を有さない高齢者は、嗅覚障害を有する高齢者と比較して認知機能が有意に高く、死亡率が有意に低いといった報告もあります1。超高齢社会を迎えたわが国において、嗅覚障害の他覚的検査方法の確立、それによる早期発見・早期治療を目指した包括的な治療方針を整備するのは急務だと言えます。

　これまでの嗅覚研究は主にマウスなどのげっ歯類を用いて行われており、多くの成果をもたらしてきましたが、げっ歯類と霊長類は鼻腔形態や嗅覚レセプターの数が大きく異なることから、その結果をヒト臨床に適応する際には注意を払う必要があります。また、動物実験で使用される遺伝学的手法や神経トレーサー注2をヒトに応用することは困難であり、直接ヒトを対象に研究を行うことにも制限がある状況でした。

　一方、MRI技術の進化は目覚ましく、高磁場化、解析手法の発展により、これまでは見ることができなかったものを可視化することができるようになっています2。本研究で利用した神経トラクトグラフィーは、水分子の動きやすい方向と速さを捉える拡散強調画像を利用して、神経線維を擬似的に可視化することができます。神経線維に沿った方向では水分子は動きやすく、神経線維と直行する方向では水分子は動きにくいという特性を利用した技術であり、脳神経外科領域などでは既に臨床応用もされています。私たちの研究グループは、東京慈恵会医科大学に設置されている9.4テスラの超高磁場MRI注1と神経トラクトグラフィーを組み合わせることで、嗅神経の可視化に挑戦してきました3。

　２．手法・成果

　i. マウスを用いた嗅神経の描出

　まず、“MRIによる嗅神経の可視化”という全く新しいアプローチにより得られる成果が信頼に足るものかを検証するために、嗅覚研究で汎用（はんよう）されているマウスを用いた実験を行いました。これまでに、マウスの嗅神経の走行経路は、遺伝子改変マウスや神経トレーサーを用いて解析されていました4,5。これらの報告により、マウス鼻腔の鼻中隔（内側に位置）、鼻甲介（外側に位置）に分布する嗅上皮から投射する嗅神経線維が、嗅球のどの領域に投射するかというパターンが分かっていました。超高磁場MRIを用いてマウス鼻腔から嗅球までを撮影し、神経トラクトグラフィーを行うと、既報の嗅神経と同様な神経線維の投射パターンが可視化されました（図1）。