パーキンソン病の新しい発症メカニズムを発見
～水素イオンとカリウムイオンの輸送異常が原因～ 富山大学、東京慈恵会医科大学、京都大学

■ ポイント
・パーキンソン病の病因分子の一つである「PARK9」が、水素イオンとカリウムイオンを輸送するタンパク質であることを発見しました。
・PARK9による水素イオンとカリウムイオンの輸送異常が、パーキンソン病の原因となる「α-シヌクレイン」の細胞内蓄積に関与することを突き止めました。
・本研究成果は、パーキンソン病の発症機構や治療方法の解明に向け、新たな道を開くことが期待できます。

■ 概要
　富山大学 薬学部薬物生理学研究室の藤井拓人助教、酒井秀紀教授、同 生命科学先端研究ユニットの田渕圭章教授、同 医学部消化器・腫瘍・総合外科（第二外科）の藤井努教授、奥村知之講師、東京慈恵会医科大学の永森收志准教授、ウィリヤサムクン パッタマ講師、京都大学の竹島浩教授らの国内共同研究グループは、パーキンソン病の病因分子の一つである「PARK9※１」が、水素イオンとカリウムイオンを輸送するタンパク質であることを発見しました。パーキンソン病患者の脳には、「α-シヌクレイン※２」と呼ばれる病原（変性）タンパク質の異常な凝集体が「ゴミ」のように蓄積しており、運動に関わるドパミン神経細胞※３が死に至ると考えられています。
　藤井、酒井らの研究グループは、PARK9による水素イオンとカリウムイオンの輸送機能が阻害されると、α-シヌクレインの処理（分解）機能が低下し、細胞内にα-シヌクレインの異常な蓄積が引き起こされるという新しいパーキンソン病発症メカニズムを明らかにしました。本成果は、パーキンソン病の病態理解や治療方法の解明に新たな道を開くものと期待されます。
　本研究成果は英国科学誌「Nature Communications」のオンライン版において、
2023年4月20日（木）午後6時（日本時間）
（4月20日（木）午前10時（ロンドン時間））に掲載されます。

■研究の背景
　パーキンソン病は10万人あたり約150人の割合（60歳以上では100人に約1人）でみられる難病の一つで、振戦（手足・首が震える）や筋固縮（手足がこわばる）など深刻な運動症状を示す神経変性疾患です。パーキンソン病患者の脳内では、病原（変性）タンパク質であるα-シヌクレインが異常に蓄積され、運動機能を司るドパミン神経細胞が死に至ると考えられています。しかし、α-シヌクレインが脳内に「ゴミ」のように蓄積するメカニズムの全容は明らかにされていません。パーキンソン病が発症・進行する仕組みを理解するには、α-シヌクレインが蓄積するメカニズムを明らかにする必要があります。

■研究の内容・成果
　藤井、酒井らの研究グループは、パーキンソン病患者において多数の変異が報告されている病因分子の一つである「PARK9」が、細胞内における「ゴミ処理場」（不要・異常タンパク質を分解する場）であるリソソーム※４に存在し、水素イオンとカリウムイオンを輸送するタンパク質として機能することを発見しました（上図）。
　興味深いことに、この機能はパーキンソン病患者で報告されている変異によって著しく低下することがわかりました。パーキンソン病患者の脳内ではPARK9による水素イオンとカリウムイオンの輸送機能が低下しているものと考えられます。
　また、PARK9のイオン輸送機能が、消化性潰瘍や逆流性食道炎の治療薬として使用されている酸分泌抑制剤によって阻害されることを見出しました。PARK9の輸送機能が阻害されると、リソソームの分解能力（ゴミ処理能力）が低下し、「α-シヌクレイン」の異常な蓄積が引き起こされました（下図）。
　以上より、PARK9による水素イオンとカリウムイオンの輸送機能は、α-シヌクレインが脳内に蓄積することを防ぐ重要な役割を担っており、パーキンソン病患者ではその機能が低下することでα-シヌクレインの異常な蓄積が引き起こされることが示唆されます。

■今後の展開
　本研究によって、「水素イオンとカリウムイオンの輸送異常がα-シヌクレインの脳内での蓄積の引き金となる」という、パーキンソン病の発症につながる新しいメカニズムが明らかになりました。本成果は、パーキンソン病の発症メカニズムや治療方法の解明に向け、新たな道を切り開くものと期待できます。

【用語解説】
※１ PARK9
　パーキンソン病の原因分子の一つ。パーキンソン病患者において変異が多数見つかっており、その異常がパーキンソン病と関連していると考えられています。
※２ α-シヌクレイン
　正常では神経機能の調節に関わる分子。パーキンソン病では、異常に折りたたまれ凝集し、神経細胞内に蓄積する病原（変性）タンパク質。α-シヌクレインが異常に蓄積されることで、神経細胞の死が引き起こされ、運動障害などの症状が発症すると考えられています。
※３ ドパミン神経細胞
　運動機能や姿勢維持を司る中脳・黒質に多く存在し、神経伝達物質であるドパミンを放出する神経細胞。パーキンソン病では、ドパミン神経細胞が死ぬことで、ドパミンの放出量や伝達機能が低下し運動機能障害が生じると考えられています。
※４ リソソーム
　細胞内外から運ばれてきた不要な分子（異常タンパク質など）を分解する細胞内小器官。分解するための様々な消化酵素がリソソーム内に含まれています。

【論文詳細】
論文名：
　Parkinson's disease-associated ATP13A2/PARK9 functions as a lysosomal H+,K+-ATPase
著者：
　藤井拓人1, *, 永森收志2, Pattama Wiriyasermkul2, Shizhou Zheng1, 矢後亜沙佳1,
清水貴浩1, 田渕圭章3, 奥村知之4, 藤井努4, 竹島浩5, 酒井秀紀1,*
（*：藤井拓人と酒井秀紀は共同責任著者）

1富山大学 学術研究部 薬学・和漢系 薬物生理学研究室
2東京慈恵会医科大学 SI医学応用研究センター・臨床検査医学講座
3富山大学 研究推進機構研究推進総合支援センター 生命科学先端研究支援ユニット
4富山大学 学術研究部 医学系 消化器・腫瘍・総合外科
5京都大学 薬学研究科 生体分子認識学分野

掲載誌：
　Nature Communications （2023年 4月 20日（木）付け）
　DOI： 10.1038/s41467-023-37815-z

（2023/04/21 11:25）