うつ病になりやすい体質が遺伝する仕組みを世界で初めて解明
―メンデル遺伝を覆す新たな遺伝メカニズムの発見― 東京慈恵会医科大学

　東京慈恵会医科大学・ウイルス学講座の小林伸行准教授と近藤一博教授らの研究グループは、うつ病の原因となるヒトヘルペスウイルス6 (HHV-6)のSITH-1遺伝子には、うつ病を引き起しやすいタイプとうつ病を起こしにくいタイプが存在し、これが「うつ病になりやすい体質」やその遺伝に関与することを発見しました。
　この発見は、メンデル遺伝として知られている染色体の親から子への伝搬による遺伝のメカニズム以外にも、親に持続的に感染している常在微生物(マイクロバイオーム)の子への伝搬が遺伝のメカニズムになり得ることを示す世界で初めての発見であるとともに、HHV-6のSITH-1がうつ病の原因となることをさらに確実とする証拠でもあります。
　なお、この研究は、2024年2月9日に米国科学誌iScience(Cell press)に掲載されました。

[本研究の概要]
　うつ病は環境と体質の2つの原因で発症し、同じ環境にあっても、うつ病になりやすい人となりにくい人が存在します。「うつ病になりやすい体質」は遺伝することが判明しており、その遺伝率は30％～50％と考えられています。これは高血圧や糖尿病の遺伝率と同程度です。しかし、うつ病の遺伝に関しては、通常の遺伝で知られている、親から子への染色体の伝搬では説明がつかず、その遺伝の仕組みは全く不明でした。
  今回、東京慈恵会医科大学・ウイルス学講座の小林伸行准教授と近藤一博教授らの研究グループは、うつ病の原因となるヒトヘルペスウイルス6 (HHV-6)のSITH-1遺伝子には、うつ病を引き起しやすいタイプとうつ病を起こしにくいタイプが存在し、これが「うつ病になりやすい体質」やその遺伝に関与することを発見しました。
　うつ病を引き起しやすいタイプのSITH-1遺伝子は、SITH-1が発現しやすい遺伝子変異を持っており、うつ病患者の67.9％がこのタイプのSITH-1遺伝子を持つHHV-6に感染していました。影響力を示すオッズ比は5.28で、このタイプのHHV-6に感染している人は、そうでないタイプのHHV-6に感染している人の約５倍うつ病になりやすいことが判りました。
　また、HHV-6は新生児期に主に母親から感染し、その後一生涯ウイルス感染が持続することが知られています。うつ病を起こしやすいSITH-1遺伝子は、HHV-6とともに親から子に伝搬することで遺伝に関係することも判りました。
　この発見は、メンデル遺伝として知られている染色体の親から子への伝搬による遺伝のメカニズム以外にも、親に持続的に感染している常在微生物(マイクロバイオーム)の子への伝搬が遺伝のメカニズムになり得ることを示す世界で初めての発見であるとともに、HHV-6のSITH-1がうつ病の原因となることをさらに確実とする証拠でもあります。
　この発見により、原理的にはうつ病の遺伝は、新生児期に「うつ病を起こしにくい」HHV-6をワクチンとして接種することが可能であると考えられます。これまでMissing Heritability（失われた遺伝率）と呼ばれ、謎とされていたうつ病の遺伝のメカニズムが明らかになり、解決策が得られたことで、うつ病に対する社会的偏見が減ることが期待されます。
　なおこの研究は、2024年2月9日に米国科学誌iScience(Cell press)に掲載されました。

[研究内容の詳細]
うつ病の遺伝と関係するHHV-6 SITH-1遺伝子のR1A繰り返し配列
　うつ病の原因であるSITH-1遺伝子はHHV-6のゲノムに存在し、３種類の繰り返し配列R1、R2、R3に囲まれています(図１上段)。我々は、SITH-1のタンパク質コード領域(SITH-1 ORF)の発現に最も関係すると考えられるR1領域に注目しました。R1領域には12塩基からなる繰り返し配列が複数種類存在し、その種類や繰り返しの数はSITH-1タンパク質の発現に関係します。あとで示すように、水色でハイライトしたR1A配列の繰り返しの数が「うつ病になりやすいSITH-1」と関係します。ちなみに、R1A配列の繰り返しの数は、HHV-6が感染している個人個人によって２回から27回のバリエーションが見られました(図１下段)。

図1

図2

R1A繰り返し配列の数が減少するとSITH-1は発現しやすくなる
　研究対象者(うつ病患者および健常人)のSITH-1発現をSITH-1に対する抗体価(抗SITH-1抗体価)で測定し、各対象者に潜伏感染しているHHV-6のR1A配列の繰り返し数の相関関係を調べました(図２)。
　この結果、R1A配列の数が多いほどSITH-1の発現が少ないことがわかり、R1AはSITH-1の発現を抑制する機能があることがわかりました。

図3

R1Aの繰り返し配列の数が17以下になるとうつ病を起こしやすい
　次に、研究対象者に感染しているHHV-6のR1A繰り返し配列の数とうつ病との関係について検討を行いました。この結果、R1Aの数が17以下(R1A≦17)になるとうつ病を発症しやすいことがわかりました(図3)。うつ病患者がR1A≦17である率は67.9％、オッズ比は5.28でした。このことは、うつ病患者の約７割でうつ病の発症とR1A≦17のHHV-6が関係し、感染しているHHV-6がR1A≦17であった場合は、うつ病になる率はそうでないHHV-6に感染している場合の約５倍になることを示しています。

図4

R1Aの繰り返し配列の数が17以下のHHV-6はうつ病の遺伝と関係する
　HHV-6は新生児期に主に母親から感染し、その後一生涯ウイルス感染が持続することが知られています。このため、R1A≦17のHHV-6が親から子に伝搬することで遺伝に関係する可能性があると考えられます。
　遺伝について検討するために、うつ病患者の家族(祖父母、兄弟、子供)にうつ病患者がいるかどうかを調べました。その結果、R1A≦17のHHV-6を持つうつ病患者で家族にうつ病患者がいる割合が47.4％であったのに対し、R1A>17の場合は家族にうつ病患者はいませんでした（図４）。このことから、R1Aの繰り返し配列の数はうつ病の遺伝に関係していると考えられました。

　R1A≦17のHHV-6の仕組みをまとめるとこの図のようになります。R1A≦17のHHV-6を持つうつ病患者を親、特に母親に持つ子供は新生児期に親からR1A≦17のHHV-6が感染し、一生涯R1A≦17のHHV-6が体内に潜伏感染するという、うつ病になりやすい状態が続くことになります。これを外側から観察すると、うつ病が遺伝していると認識されると考えられます。

[今後の展開]
　この発見により、新生児期に「うつ病を起こしにくい」HHV-6をワクチンとして接種するなどの方法で、「うつ病を起こしやすい」HHV-6が親から子に感染することを防御することで、原理的には、うつ病の遺伝を抑制することが可能となります。これまで、うつ病の遺伝はMissing Heritability（失われた遺伝率）と呼ばれ、そのメカニズムは謎とされてきました。このような正体不明の現象は、社会的偏見に繋がりやすいという性質があります。今回の研究によってうつ病の遺伝のメカニズムが明らかになり、解決策が得られたことで、うつ病に対する偏見が減ることを期待します。

[論文]
Identification of a strong genetic risk factor for major depressive disorder in the human virome
Nobuyuki Kobayashi1, Kazuya Shimada1, Azusa Ishii1, Rui Osaka1, Toshiko Nishiyama2, Masahiro Shigeta3, Hiroyuki Yanagisawa2, Naomi Oka1, Kazuhiro Kondo1, 4, *
1Department of Virology, The Jikei University School of Medicine, 3-25-8 Nishi-Shimbashi, Minato-ku, Tokyo 105-8461, Japan
2Department of Public Health & Environmental Medicine, The Jikei University School of Medicine,
3Department of Psychiatry, The Jikei University School of Medicine
4Lead Contact　*Correspondence
iScience (Cell press)

（2024/02/13 17:21）