2021〜22年に発生した原因不明の小児重症急性肝炎（SAHUA）は、世界35カ国で1,000例超の患児が報告された。オーストラリア・University of SydneyのJulie Phan氏らは、SAHUAに関するシステマチックレビューおよびメタ解析を世界で初めて実施。SAHUAの重症度は高く、アデノウイルス（HAdV）／アデノ随伴ウイルス2（AAV2）の重複感染、および他の病原体との重複感染がSAHUAと強く関連するとJ Infect（2024; 88: 2-14）に報告した（関連記事『原因不明の小児肝炎が112例に、1例で移植』『世界で相次ぐ小児重症肝炎、早期対応を』）。

年齢中央値は3.5歳、肝移植5.9％、死亡1.8％

　SAHUAは2021年後半に米・アラバマ州、2022年前半に英国でクラスターが発生、その後も不可解な増加を示したことから、世界保健機構（WHO）は世界的な流行警報を発令。2021年10月1日〜22年7月8日にWHOに報告されたSAHUA症例は35カ国から1,010例、このうち46例（5％）の肝移植、22例（2％）の死亡が報告されている。Phan氏らはSAHUAの疫学、臨床的特徴、転帰、病因に関する現時点でのデータを統合し評価することを目的に、システマチックレビューおよびメタ解析を初めて実施した。

　MEDLINE、EMBASEから2023年5月28日までに収載された「小児」「原因不明」「HAdV、AAV2、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）、コロナウイルス、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチン」「肝炎」をキーワードに論文を抽出。①500IU/L以上のASTまたはALTの上昇を呈する小児の重症急性肝炎、②感染症、薬物毒性、自己免疫疾患、代謝性遺伝性疾患など肝炎に特異的な病因がない、③2021年10月1日のアウトブレークに関連する最初の報告症例以降の症例、または2019年以降のCOVID-19パンデミック時期の症例、④発生率または有病率データがある⑤オッズ比（OR）の算出が可能、⑥95％CIの算出が可能、⑦症例数が2例以上―の包含基準を満たす研究を組み入れた。

　抽出された801件から、2019年1月〜22年12月に発生したSAHUAに関する33件3,636例を同定。患児の年齢中央値は3.5歳（0〜16歳）、49％が男児だった。うち214例（5.9％）が肝移植を受け、66例（1.8％）が死亡した。

HAdV-AAV2重複感染例は多施設研究では半数以上に

　33件中30件は2〜1,010例に関する計3,550例の症例報告だった。多施設研究と単施設研究に分けて検討したところ、死亡率は3〜4％、急性肝不全は3割に見られ、肝移植を要した症例は単施設研究で13％、多施設研究で9％だった。肝移植例におけるHAdV陽性は単施設研究の15％に比べ、多施設研究では58％と高率だった。

　臨床像について最も多く報告されたのは黄疸で、単施設研究で67％、多施設研究で49％の症例に見られた。また消化器症状の頻度が高く、閉塞性黄疸の特徴も報告された。呼吸器症状は単施設研究で21％、多施設研究で41％で報告された。

　HAdVは多施設研究において最も頻度の高い病原体で陽性率は40％だった。多施設研究でのAAV2検査データは得られていない。HAdV-AAV2重複感染が比較的多く、多施設研究では半数以上、単施設研究では4分の1以上の症例に見られた。SARS-CoV-2の検出はまれで（多施設研究8％、単施設研究15％）、エンテロウイルス／ライノウイルス、サイトメガロウイルス（CMV）、ヒトヘルペスウイルス6型（HHV-6）など他の呼吸器系、腸管系ウイルスの陽性率の方が高かった。

小児によく見られる病原体の重複感染がSAHUAと関連

　Natureに立て続けに報告された3報（Nature 2023; 617: 574-580、Nature 2023; 617: 555-563、Nature 2023; 617: 564-573）はSAHUAとAAV2との関連を評価した症例対照研究で、健康者から他の疾患を有する症例まで複数の対照群を登録していた。そこでPhan氏らは、SAHUA群と他疾患などを含む全ての対照群（混合対照群）および健康対照群を比較検討するプール解析を行った。

　その結果、混合対照群との比較においてSAHUA群は集中治療室（ICU）入室との関連は低い傾向にあったが（OR 0.31、95％CI 0.07〜1.45、P＝0.136）、肝移植との関連が有意に高かった（同53.99、6.63〜439.89、P＜0.001）。SAHUA群における肝移植はHAdV陽性と関連した（OR 32.93、95％CI 1.50〜720.99、P＝0.026）。また臨床症状について、SAHUA群で有意な関連が認められたのは黄疸、嘔吐、嗜眠、食欲不振だった。

　健常対照群および混合対照群との比較において、SAHUA群は重複感染リスクが高く、エンテロウイルス／ライノウイルス、AAV2、HAdV-AAV2の重複感染については有意な関連が示された。

非感染性の危険因子についても調査が必要

　以上から、Phan氏らは「世界中で多数の幼児が罹患したSAHUAのパンデミックは、重症化する可能性が高いことが明らかになった。AAV2は他の病原体との重複感染がある場合、SAHUAに強く関連すると考えられた。COVID-19流行によるロックダウンの間、小児によく見られる複数の病原体（アデノウイルス、エンテロウイルス、ヘルペスウイルスなど）に対する感受性が変化した可能性があり、どの病原体が今回の集団発生と重要な関係があるのか、さらなる調査が必要である」と結論。

　今後の研究に関する方向性について「症例対照研究で用いられた対照群は異質性が大きく、データが不完全であった。今後の研究で対照群を設定する際には、臨床的・方法論的な異質性を最小化するために、系統的で標準化された手法を用いるべきである。加えて、遺伝的要因や自己免疫的要因など、非感染性の危険因子を調査することに重点を置くべきである」と述べている。

（編集部）