メトホルミンによるコントロールが不十分な成人の2型糖尿病患者にSGLT2阻害薬を追加した場合の有効性と安全性について、中国・Fudan UniversityのLeqing Xu氏らは、ランダム化比較試験（RCT）23件・9,144例を対象に11種類のSGLT2阻害薬を比較するベイズネットワークメタ解析（NMA）を実施。「良好な血糖コントロールと体重減少の観点から、カナグリフロジン300mg投与が最良の選択肢である可能性が示された」とBMJ Open（2025; 15: e088687）に発表した〔関連記事『「SGLT2」は高齢者向き、「GLP-1」は若年者向き？』〕。

RCT 21件・9,144例で11種類のSGLT2阻害薬を比較

　この研究では、ベイズNMAを使用し、メトホルミンで効果が不十分な2型糖尿病患者に対する種々の投与量でのSGLT2阻害薬の有効性と安全性を比較した。2024年12月18日までにPubMedなどの医学データベースを検索し、18歳以上の2型糖尿病患者に対するメトホルミンの追加療法として、SGLT2阻害薬による12週以上の介入を評価したRCT 23件（介入数32）をベイズNMAの対象とし、9,144例を登録した。

　有効性アウトカムは、HbA1c低下、空腹時血糖値（FPG）低下および体重減少とし、先行研究から導き出した臨床的に重要な変化の最小量（MCID）との比較により臨床的意義を評価した。安全性アウトカムは、有害事象（AE）、重篤な有害事象（SAE）、低血糖、尿路感染症（UTI）および性器感染症（GI）とした。

　登録患者の平均年齢は56.6歳（範囲52.7～60.7歳）、男性が4,846例（53.0％）で、プラセボまたは11種類のSGLT2阻害薬のいずれかとメトホルミンの併用療法による介入を受けた。RCT 18件で糖尿病診断からの平均罹病期間は6.6年（範囲4.9～9.1年）、ベースライン時の平均HbA1c、FPG、体重はそれぞれ8.1％（同7.2～8.6％）、9.2mmol/L（同7.8～10.5mmol/L）、80.7kg（同68.2～91.7kg）だった。

FPG低下、減量でカナグリフロジン300mgが最良

　解析の結果、プラセボと比較して、ほとんどのSGLT2阻害薬との併用療法でHbA1c低下〔平均差（MD）－0.45〜－0.80％〕、FPG低下（MD －0.78〜－2.02mmol/L）および体重減少（MD －0.88〜－2.67 kg）が示された。

　HbA1c低下は、カナグリフロジン300mg （MD －0.58％、95％CI －1.12～－0.04%）、ertugliflozin 5mg／15mgおよびhenagliflozin 10mgでMCID（0.5％）を超えた。FPG低下は、カナグリフロジン300mgのみでMCID（2.0mmol/L）を超えており、MDは－2.02mmol/L（95％CI －2.50～－1.50mmol/L）。カナグリフロジン300mgは他のほとんどのSGLT2阻害薬よりも体重減少（MD－0.74～－2.26kg）が大きかったが、いずれの2つの介入間でもMCID（4.4kg）に達する差はなかった。

　安全性については、henagliflozin 10mgのみがAE増加と関連していた（オッズ比2.29、95％CI 1.29～4.14）。いずれの介入もSAEまたはUTIの発生率を上昇させなかった。一方、プラセボと比較して、エンパグリフロジン5mg／50mg、ertugliflozin 5mg／15mgおよびjanagliflozin 25mgで低血糖の発生率が上昇し、エンパグリフロジン10mgのみでGIの発生率が上昇した。

国内未承認薬も多くランクイン

　治療が最良である確率を推定するSUCRA（surface under the cumulative ranking）値によると、有効性において最高位にランクされたSGLT2阻害薬は、HbA1cではertugliflozin 15mg（81％）、FPG低下と減量ではカナグリフロジン300mg（それぞれ90％と97％）。安全性については、AE発生率はSGLT1／2阻害薬のsotagliflozin 400mg（87％）で最も低く、次いでエンパグリフロジン1mgとルセオグリフロジン5mg（それぞれ85％）。SAE発生率はertugliflozin 10mgとイプラグリフロジン150mg／300mg（いずれも91％）で最も低かった。低血糖はカナグリフロジン300mg（95％）、UTI はイプラグリフロジン12.5mg（86％）、GIはertugliflozin 1mg（93％）とイプラグリフロジン300mg（92％）で最も発生率が低かった。

新規SGLT2阻害薬はさらに検証を

　以上の結果から、Xu氏らは「メトホルミンへの追加療法としてのSGLT2阻害薬は良好な抗糖尿病効果と許容できる安全性を示した。検討対象となった介入の中で、カナグリフロジン300mgはFPG低下と体重減少において有効性が最も高く、HbA1c低下においても有効性が高いが、AEとSAEのリスク増加と関連していた。henagliflozinなどの新規SGLT2阻害薬も有望な成績だったが、大規模なRCTでの検証がさらに求められる」と結論した。

　SUCRAランキングについて、Xu氏らは「実臨床でなんらかのガイダンスを提供するが、その解釈には一定の制限がある。この研究ではSUCRAランキングの誤った解釈を避けるため連続アウトカムにMCID値を使用した。一部のSGLT2阻害薬間でアウトカムに有意差があったが、これらの差の多くがMCID値を超えておらず、実臨床との関連は限定的である可能性がある」と考察している。

（医学ライター・坂田真子）