英・University College London HospitalsのMarie Scully氏らは、先天性血栓性血小板減少性紫斑病（cTTP）に対する遺伝子組み換えヒトADAMTS13製剤アパダムターゼ アルファ／シナキサダムターゼ アルファ（以下、rADAMTS13）の予防効果を検討する第Ⅲ相非盲検試験の中間解析結果をN Engl J Med（2024; 390: 1584-1596）に報告。「予防治療としてのrADAMTS13は、cTTP患者のADAMTS13活性を正常レベルにまで改善し、急性のTTPイベント発生例はなかった」と述べている（関連記事：「3年ぶり改訂のTTP診療ガイドのポイント」）。
ドナー血漿に依存した補充療法には限界
cTTPは極めてまれな血栓性の微小血管症であり、血液中の止血因子であるvon Willebrand因子（VWF）の特異的切断酵素ADAMTS13の活性が著減することで発症する。cTTPは血小板数の減少を特徴とし、臨床所見として血小板減少症、溶血性貧血、腹痛、頭痛、神経学的症状が見られる。
従来cTTPに対しては①新鮮凍結血漿、②有機溶媒／界面活性剤（SD）処理を施した血漿、③血漿由来の血液凝固第Ⅷ因子／VWF製剤―などの点滴によるADAMTS13補充が標準治療とされてきたが、これらの製剤はドナー血漿に依存し、ADAMTS13の補充量も限定的だ。血漿に対するアレルギー反応などもあり、治療はしばしば難渋し長時間を要する。
TTPイベントと徴候が著減
Scully氏らは今回、cTTP患者（ADAMTS13活性が正常値の10％未満）48例（年齢中央値33歳、範囲3～68歳）を2群〔21例（年齢中央値42歳、範囲3～54歳）と27例（同27歳、5～68歳）〕に分け、最初の6カ月間（Period 1）は、21例にrADAMTS13（40IU/kg）、27例には先述の3つの標準治療のいずれかを実施。次の6カ月間（Period 2）は、治療をクロスオーバーし、最後の6カ月間（Period 3）は、全例にrADAMTS13を投与した。
48例中32例が試験を完遂した。rADAMTS13による予防治療期の急性TTPイベント発生はなかったが、標準治療期には1例に急性TTPイベントが発生した（平均年間発生率0.05、95%CI 0.00～0.14）。
TTPの徴候（TTP manifestation）として最も頻度が高かったのは血小板減少症で、年間発生率（最小二乗平均値）はrADAMTS13治療期の0.74（95%CI 0.37～1.50）に対し、標準治療期は1.73（同0.92～3.23）だった。
有害事象はrADAMTS13治療期に71％（95%CI 56～84％）に、標準治療期には84％（同70～93％）に発生。このうち担当医が治療との関連ありと判定したのはそれぞれ9％（同3～21％）、48％（同33～63％）だった。
有害事象のために治療の中断または中止に至った症例は、rADAMTS13治療期はなく、標準治療期は8例だった。
rADAMTS13治療期に中和抗体の発生は見られなかった。ADAMTS13の最大活性は、標準治療後の19％に対し、rADAMTS13治療後は101％だった。
日本では今年製造販売が承認
cTTPは希少疾患であることから自然歴に関するデータが少なく、対照試験のデータもないが、今回の結果を踏まえScully氏らは「cTTP患者に対するrADAMTS13による予防治療中、ADAMTS13活性はほぼ正常レベルに達した。有害事象は軽度～中程度で、TTPイベントや徴候の発生も少なった」と結論している。
なお、同製剤は日本では今年（2024年）に12歳以上のcTTPを対象として承認されている（関連記事：「先天性TTPに治療薬登場、アジンマが承認」）。
（木本 治）
