降圧薬レニン-アンジオテンシン系阻害薬の
新型コロナウイルス感染症の重症化への影響について Kanagawa RASI COVID-19研究の取り組み

　横浜市立大学医学部循環器・腎臓・高血圧内科学教室（主任教授田村功一）では、同大学附属市民総合医療センター心臓血管センターの松澤泰志講師らの研究グループが、国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構（量研／QST）平野俊夫理事長、国立研究開発法人国立循環器病研究センター小川久雄理事長、横浜市立大学医学部救急医学教室竹内一郎主任教授らと共同で、新型コロナウイルス感染症の病態に影響を与える背景や要因を解析するための多施設共同後ろ向きコホート研究*1（Kanagawa RASI COVID-19研究）を、臨床アウトカムを検討した日本における最初の研究として行いました。

　今回の研究では、2020年2月1日から5月1日までに循環器・腎臓・高血圧内科学教室関連の神奈川県内の6医療機関（横浜市立大学附属市民総合医療センター、神奈川県立循環器呼吸器病センター、藤沢市民病院、神奈川県立足柄上病院、横須賀市立市民病院、横浜市立大学附属病院）に入院した新型コロナウイルス感染症患者151人を対象としています。

　その結果、患者全体を対象とした単変量解析*2 では、高齢（65歳以上）、心血管疾患既往、糖尿病、高血圧といった要因が酸素投与を必要とする重症の肺炎と関連があり、多変量解析*3では、高齢（65歳以上）という要因が重症の肺炎と関連があることがわかりました。また、高血圧の新型コロナウイルス感染症患者における検討を行い、降圧薬であるレニン-アンジオテンシン系阻害薬『アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACE阻害薬）またはアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）』を新型コロナウイルス感染症罹患前から服用している患者では、新型コロナウイルス感染症に関連した意識障害が少ないことがわかりました。

　本研究の結果、レニン-アンジオテンシン系阻害薬が新型コロナウイルス感染症の重症化を予防する可能性が示唆されました。今回の研究で得られた知見は、現在世界的なパンデミックがおこり、日本においても感染流行の第二波が広がっている状況下において重要な示唆を与えると考えられます。

　本研究は、日本高血圧学会の機関誌『Hypertension Research』に掲載されます（8月21日オンライン）

研究の背景

　新型コロナウイルス感染症は中国の武漢で発生し急速に全世界に拡がりました。日本においては、横浜港でのクルーズ船ダイヤモンド・プリンセス号の集団感染から始まり、国内でも感染が拡大していく中で、高血圧・糖尿病などの生活習慣病や、心血管系疾患・腎臓病が重症度や予後に与える影響が懸念されてきました。

　最新の高血圧治療ガイドライン（JSH2019）によると、国内での罹患者4,300万人とされる高血圧患者に対する主要な高血圧治療薬（降圧薬）であるレニン-アンジオテンシン系阻害薬『アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACE阻害薬）または、アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）』は、高血圧の患者さんに広く使用されています。アンジオテンシン変換酵素（ACE）は２種類（ACE1、ACE2）あり、ACE1は昇圧物質のアンジオテンシンII（Ang II）を生成して高血圧、臓器障害をもたらしますが、ACE阻害薬が有効です。一方、ACE2はアンジオテンシンIIを分解（不活化）して降圧作用、臓器保護作用を有し、ACE阻害薬では阻害されず、ACE阻害薬やARBで発現が増えることも報告されています。

　新型コロナウイルスは、アンジオテンシン変換酵素２（ACE2）を受容体として細胞に侵入するため、新型コロナウイル感染症とレニン-アンジオテンシン系との関連が注目されています。

　ACE2はウイルスとともに細胞内に取り込まれ、細胞膜上のACE2発現は低下します（図１）。ACE2は膜タンパクでありアンジオテンシンII（Ang II）の不活化作用を有しますが、新型コロナウイルス感染はACE2発現を低下させ、Ang II増加・活性増強を起こすとされます。Ang II活性増強は炎症性サイトカインストームを引き起こし、肺障害の最重症型である急性呼吸窮迫症候群（ARDS）へと進展を促すことが示唆されています（図1）。レニン-アンジオテンシン系阻害薬（ACE阻害薬、ARB）はAng II系を抑制する薬剤であり、新型コロナウイルス感染症での炎症性サイトカインストームからの重症化を抑制する可能性が指摘されています。

　今回、本研究グループは、新型コロナウイルス感染症の罹患前からのレニン-アンジオテンシン系阻害薬（ACE阻害薬、ARB）の服用と新型コロナウイルス感染症の重症度との関係について、神奈川県内の6医療機関による多施設共同後ろ向きコホート研究により検討しました。

図1：新型コロナウイルス感染症の病態とレニン-アンジオテンシン系、ACE2との関係

図1：(Immunity. 2020 May 19;52(5):731-733. doi: 10.1016/j.immuni.2020.04.003.Epub 2020 Apr 22.)(Cardiovasc Res. 2020 Apr 15; cvaa097. doi: 10.1093/cvr/cvaa097. Online ahead of print.)

研究の内容

　本研究（Kanagawa RASI COVID-19研究）は、神奈川県内の６医療機関による多施設共同後ろ向きコホート研究です。2020年2月1日から5月1日までに横浜市立大学附属市民総合医療センター、神奈川県立循環器呼吸器病センター、藤沢市民病院、神奈川県立足柄上病院、横須賀市立市民病院、横浜市立大学附属病院に入院した新型コロナウイルス感染症患者151人を対象としてカルテレビューを行いました。
以下、本研究での評価項目についての説明です。