閉経後の女性では更年期症状、特にホットフラッシュや寝汗などの血管運動神経症状（Vasomotor Symptoms；VMS）に悩まされる者が少なくない。米・University of Virginia HealthのJoAnn V. Pinkerton氏らは、中等度～重度のVMSに対する選択的ニューロキニン（NK）1／3受容体拮抗薬elinzanetantの有効性と安全性について、第Ⅲ相二重盲検プラセボ対照ランダム化比較試験（RCT）OASIS1、2を行い検証。その結果、プラセボ群と比べelinzanetant群でVMSの頻度が有意に減少し、重症度も有意に改善したとJAMA（2024年8月22日オンライン版）に報告した。（関連記事「更年期障害の女性、多くが受診せず」）

北米、欧州、イスラエルで登録した400例が対象

　閉経後女性の多くはさまざまな更年期症状を経験し、頻度はVMSで80％、睡眠障害で60％と推定される。更年期症状は日常生活への支障、生産性の低下を介してQOLに悪影響を及ぼし、心血管イベントリスクの上昇、抑うつ症状や認知機能低下などの有害転帰とも関連するが、現時点で有効性が確立された治療はない。閉経移行期にエストロゲンレベルが低下すると、視床下部に存在し体温調節に重要な役割を果たすKNDyニューロンの肥大と機能亢進が生じてNK1／3受容体、NKBやサブスタンスPを含む神経伝達物質の発現が上昇、末梢血管拡張や原発性不眠症を誘発すると考えられ、昨年（2023年）に欧米でVMS治療薬として承認された非ホルモン性NK3受容体拮抗薬fezolinetantが注目されている（関連記事「更年期症状の新規治療薬に熱い期待」）。

　一方、elinzanetantはNK1／3受容体の両方を標的としており、第Ⅱb相試験SWITCH-1においてプラセボと比べVMSの頻度および重症度の有意な改善が示されている（Menopause 2023; 30: 239-246）。Pinkerton氏らは今回、中等度～重度のVMSに対するelinzanetant の有効性と安全性を検討する第Ⅲ相試験としてOASIS1、2を実施した。対象は40～65歳の閉経後（自然または手術）女性でスクリーニング期間に中等度～重度のVMS症状を50回/週以上経験した患者。OASIS1では2021年8月27日～23年11月27日に米国、欧州、イスラエルの77施設で登録した400例を、OASIS2では2021年10月29日～23年10月10日にカナダ、米国、欧州の77施設で登録した400例をelinzanetant 120mg/日を投与する群とプラセボ群に1：1でランダムに割り付けて12週間投与し、その後は全例にelinzanetant 120mg/日を14週間投与、さらに4週間追跡した。

　主要評価項目は、4週時および12週時におけるVMSの頻度と重症度のベースラインからの平均変化量とし、患者評価によるホットフラッシュ電子日誌により評価。副次評価項目は、12週時における睡眠障害に関する患者報告アウトカムPROMIS SD SF 8bの総Tスコア（範囲28.9～76.5点：高スコアほど障害が強い）および閉経期特有のQOLに関する質問票MENQOLの総スコア（同1～8点：高スコアほどQOLが低い）のベースラインからの平均変化量などとした。

睡眠障害、QOLも有意に改善

　解析対象は、OASIS1のelinzanetant群が199例（平均年齢54.6±4.9歳、子宮摘出42.2％、卵巣摘出25.6％）、プラセボ群が197例（同54.5±4.9歳、41.6％、24.9％）、OASIS2がそれぞれ200例（同54.8±5.0歳、34.5％、12.0％）、200例（同54.4±4.5歳、37.0％、20.0％）。ベースライン時の中等度～重度VMSの平均日数は13.4±6.6日、14.3±13.9日、14.7±11.1日、16.2±11.2日、VMS重症度（0～3）は2.6±0.2、2.5±0.2、2.5±0.2、2.5±0.2だった。

　4週時におけるVMS頻度のベースラインからの平均変化量は、OASIS1ではプラセボ群の－4.4±6.7と比べ、elinzanetant群では－7.5±5.8と有意に大きかった〔プラセボ群に対する変化量の最小二乗平均（LSM）－3.3、95％CI －4.5～2.1〕。12週時においても有意差が維持された（平均変化量－5.5±10.2 vs. －8.7±6.7、LSM －2.5、95％CI －3.4～1.6、全てP＜0.001）。OASIS2においても同様の傾向が見られた〔4週時：同－6.1±8.9 vs. －8.6±9.2、－3.0、−4.4～−1.7、12週時：同－7.2±8.5 vs. －10.0±10.3、−3.2、−4.6～−1.9、全てP＜0.001〕。

　VMS重症度のベースラインからの変化については、elinzanetant群のプラセボ群に対する変化量のLSMは、4週時がOASIS 1で－0.3（95％CI －0.4～－0.2）、OASIS 2で－0.2（同－0.3～－0.1）、 12週時がそれぞれ－0.4（同－0.5～－0.3）、－0.3（同－0.4～－0.1）と、いずれも有意な改善が認められた（全てP＜0.001）。その他、睡眠障害と更年期関連QOLに関してもelinzanetant群で有意な改善が示された。

　安全性に関して、有害事象は12週のプラセボ対照期間中にOASIS1ではelinzanetant群の51.3%、プラセボ群の48.5%に、OASIS2ではそれぞれ44.3%、38.2%に発生したが、大半は軽度～中等度で重篤例は少なかった。elinzanetant群で多かったものは頭痛と疲労で、NK3受容体拮抗薬で報告されている肝毒性は認められなかった。

　以上の結果を踏まえ、Pinkerton氏らは「中等度～重度の閉経後VMS患者を対象とした2件の第Ⅲ相試験において、elinzanetantはVMSの頻度と重症度を有意に改善し、安全性プロファイルも良好であった」と結論している。

（編集部・関根雄人）