関節リウマチ〔かんせつりうまち〕
関節リウマチは、全身の関節に持続性の強い炎症が起こり、それによって骨・軟骨が破壊され、関節機能の障害や廃絶をもたらす病気です。多くの関節が同時に両側に侵されるのも特徴です。
原因は不明ですが、かかりやすい体質・素因とウイルス感染を含む環境要因が重なりあって発病するとされています。主たる病変は関節中における滑膜（かつまく）の炎症と異常な増殖で、これにより骨・関節の破壊がもたらされます。
経過中、関節以外の症状もみられ、時に血管炎による内臓の障害をもたらすこともあります（悪性関節リウマチ）。
日本での関節リウマチの患者数は約0.3％と推測されており、そのうち７万人は身体障害者です。性別では女性が男性にくらべて３倍多く、かかりやすい年齢は30～50代です。
子どもや高齢者にも発症しますが、子どもの場合には若年性特発性関節炎と呼ばれます。悪性関節リウマチの患者数は関節リウマチの１％未満です。その発病年齢は50代がピークで、男女比は１対２です。
[症状]
発病時に多い症状は、朝の起床時にみられる関節のこわばり（朝のこわばり）です。関節を動かすことにより消失しますが、この病気では通常１時間以上続きます。だるさや疲れやすさ、微熱などの全身症状を伴いますので全身性疾患でもあります。
関節リウマチでおかされやすい関節は、遠位指節間関節を除く手指の関節、足の指の関節、ひじ、ひざ、頸椎（けいつい）、あごなどの関節です。
症状は左右対称性に起こりやすく、痛みやこわばりだけではなく、発赤、腫脹もみられます。進行すると尺側偏位（しゃくそくへんい：指全体が小指のほうへ傾く）やスワンネックの変形（指が白鳥のくびのように曲がる）などをみます。頸椎の障害により手・足のしびれやまひが起こることがあります。
関節の炎症や破壊の程度、進行の程度をみるのに、関節のX線検査、MRI（磁気共鳴画像法）検査、関節超音波などの検査がおこなわれます。X線検査による関節破壊の程度をみる病期分類が示されています。
関節以外の症状では、ひじや後頭部などの皮下にしこり（皮下結節）や、爪のまわりに小出血斑や皮膚潰瘍、指先の壊疽（えそ）、手・足のしびれや運動の障害などをみることがあります。これらは血管炎によるもので、多くは悪性関節リウマチでみられます。内臓障害では、心内外膜炎、胸膜炎、間質性肺炎または肺線維症などの症状がみられたり、目に上強膜炎や虹彩（こうさい）炎をみることがあります。
[検査所見]
赤沈亢進（こうしん）、CRP（C-reactive protein）陽性、貧血、白血球増加、血小板増加がよくみられます。RA（rheumatoid arthritis）テストやRAPA（rheumatoid arthritis particle aggregation）テストによるリウマトイド因子は70～80％で陽性を示しますが、早期には陰性のこともあります。また、抗シトルリン化たんぱく抗体（anti-citrullinated protein antibody：ACPA）の一種である抗CCP（cyclic citrullinated peptide：環状シトルリン化ペプチド）抗体が80％以上の患者に検出されます。この抗体はリウマトイド因子と違って健常者やほかの膠原（こうげん）病患者にはほとんど検出されないので診断に有用です。血清補体価は悪性関節リウマチで低値を示すこともあります。また、滑膜炎の激しさに相関してMMP-3（matrix metalloproteinase-3：マトリックスメタロプロティナーゼ‐３）が上昇します。
[診断]
臨床症状と検査所見で診断します。診断には次の基準（ヨーロッパリウマチ学会/アメリカリウマチ学会、2010年）が用いられます。
まず、少なくとも１カ所の活動性の滑膜炎（はれを伴う関節炎）をみとめ、その関節腫脹を説明できる関節リウマチ以外の病気と診断できないときに、以下の表で６点以上あれば関節リウマチと診断します。
[亜型]
前出の悪性関節リウマチは、血管の炎症などが起因となって内臓に重篤（じゅうとく）で治りにくい障害がみられる関節リウマチを指し、関節の機能がおかされて寝たきりの状態や車椅子の生活になる状態とは区別されています。フェルティ症候群は、白血球減少、脾（ひ）腫、皮膚潰瘍をみる関節リウマチをいいます。若年性特発性関節炎は小児にみられる関節リウマチで、全身型（スチル病）、多関節炎型、少関節炎型の３つの病型があります。
[治療]
治療法には、基礎療法、理学療法、薬物療法、アフェレーシス療法（体外循環療法）、外科的手術などがあります。
1．基礎療法
安静と運動のバランスでおこなわれます。運動は関節の動きを維持すること、筋肉の萎縮を防止し筋力をつけることを目的としておこないます。栄養などの管理も重要です。
2．理学療法
こわれた関節をもとに戻すことはできません。筋力の増強や傷んだ関節をなめらかに動かすためにはリハビリテーションが必要になります。また、日常生活に適応するための訓練や用具の作製もおこないます。
3．薬物療法
非ステロイド性抗炎症薬は、関節の炎症を抑え痛みをやわらげるために用いられます。その種類は多く、どの薬を最初に使用するかは、効果がみられるか、副作用がないかによります。多くは経口薬（のみ薬）が使われますが、適宜、坐薬（ざやく）や湿布薬、塗り薬なども用いられます。
抗リウマチ薬は、関節リウマチの治療の中心となります。今日では新たに開発された生物学的製剤と合成抗リウマチ薬に分けられます。また、合成抗リウマチ薬のなかでもJAK阻害薬は生物学的製剤と同じようなはたらきをもっていて同様の効果、そして副作用を有しています。
このなかには、免疫抑制薬に分類される薬剤も含まれています。抗リウマチ薬は、その特徴から関節リウマチの進行を抑えたりおそくさせたりすることのできる薬です。そのため早い時期に用いられます。なかでもメトトレキサートはもっとも中心的な薬剤で、特に使えない理由がなければ、すべての患者に最初に投与されるべき薬とされています。トファシチニブなどのJAK阻害薬は生物学的製剤と同様に関節リウマチを進行させるサイトカインと呼ばれる物質の作用を押さえ込みます。抗リウマチ薬には重篤な副作用もみられますので、定期的な検査が必要です。
グルココルチコイドは炎症を抑える作用が強く短期間で症状の改善をみます。症状が劇的によくなりますが、長期に使用すると副作用もあり、グルココルチコイドに依存しないよう注意が必要です。悪性関節リウマチでは、病気の状態によって多量のグルココルチコイドを用いることがあります。関節内に注射で用いられることもあります。
免疫抑制薬は、抗リウマチ薬やグルココルチコイドの治療で関節の炎症が抑えられず進行する場合や、悪性関節リウマチがあってグルココルチコイドだけでは改善がみられない場合に用いられます。
生物学的製剤は新しいタイプの抗リウマチ薬です。関節リウマチの炎症で中心的役割をしているサイトカインを阻害する治療薬が中心です。それらは、抗TNF（tumor necrosis factor：腫瘍壊死〈えし〉因子）α（あるふぁ）抗体（インフリキシマブ）、TNFレセプター結合たんぱく（エタネルセプト）、抗IL-6（interleukin-6）レセプター抗体などです。また、炎症が起こるときに重要なはたらきをしているT細胞というリンパ球を抑制する製剤もあり、現在７種類の薬が認可されています（下表）。これらは早期より効果がみられ、有効率も高く、炎症を抑えるだけでなく関節の破壊を抑制するはたらきもみられます。しかし、結核を含む感染症や過敏反応など重篤な副作用もみられますので、注意深く用いられます。経口のJAK阻害薬はこれらの生物学的製剤と同等の効果を有しますが、その副作用もまた同様です。
4．アフェレーシス療法
アフェレーシス療法は、血液中の有害物質を機械的に除去して病気の状態をよくしようとする治療法です。これには、血漿（けっしょう）中の有害物質を除去する血漿交換療法と、顆粒球（かりゅうきゅう）やリンパ球などの細胞成分を除去する血球除去療法があります。血漿交換療法は悪性関節リウマチに、顆粒球除去療法は関節リウマチに適用されます。抗リウマチ薬、グルココルチコイド、免疫抑制薬などの薬物と併用で治療されます。
5．外科的治療
関節運動の維持と改善を目的として人工関節・関節形成術や、関節の変形と関節が動揺して不安定な場合に関節固定術がおこなわれます。また、炎症が起こっている滑膜（かつまく）を取り除く治療（滑膜切除術）がおこなわれることもあります。
[経過]
放置すれば関節の破壊と機能障害が２年以内の早期の段階で進行します。しかし、メトトレキサートや生物学的製剤により、80％以上の患者さんに症状の著明な改善をもたらし、骨破壊の進行を阻止することが可能になります。療養に際し、その進行と変形や機能障害を防止し、身体障害をきたさないようにして社会復帰を目指します（参照：関節リウマチのリハビリテーション）。機能障害の程度は４つのクラスに分類されています。経過中に感染症、続発性アミロイドーシス、薬剤による腎臓や血液の障害などの合併症にも注意します。
原因は不明ですが、かかりやすい体質・素因とウイルス感染を含む環境要因が重なりあって発病するとされています。主たる病変は関節中における滑膜（かつまく）の炎症と異常な増殖で、これにより骨・関節の破壊がもたらされます。
経過中、関節以外の症状もみられ、時に血管炎による内臓の障害をもたらすこともあります（悪性関節リウマチ）。
日本での関節リウマチの患者数は約0.3％と推測されており、そのうち７万人は身体障害者です。性別では女性が男性にくらべて３倍多く、かかりやすい年齢は30～50代です。
子どもや高齢者にも発症しますが、子どもの場合には若年性特発性関節炎と呼ばれます。悪性関節リウマチの患者数は関節リウマチの１％未満です。その発病年齢は50代がピークで、男女比は１対２です。
[症状]
発病時に多い症状は、朝の起床時にみられる関節のこわばり（朝のこわばり）です。関節を動かすことにより消失しますが、この病気では通常１時間以上続きます。だるさや疲れやすさ、微熱などの全身症状を伴いますので全身性疾患でもあります。
関節リウマチでおかされやすい関節は、遠位指節間関節を除く手指の関節、足の指の関節、ひじ、ひざ、頸椎（けいつい）、あごなどの関節です。
症状は左右対称性に起こりやすく、痛みやこわばりだけではなく、発赤、腫脹もみられます。進行すると尺側偏位（しゃくそくへんい：指全体が小指のほうへ傾く）やスワンネックの変形（指が白鳥のくびのように曲がる）などをみます。頸椎の障害により手・足のしびれやまひが起こることがあります。
関節の炎症や破壊の程度、進行の程度をみるのに、関節のX線検査、MRI（磁気共鳴画像法）検査、関節超音波などの検査がおこなわれます。X線検査による関節破壊の程度をみる病期分類が示されています。
| Ⅰ 初期 |
|---|
| X線検査にて破壊性変化なし |
| Ⅱ 中等期 |
| 1．X線検査にて骨粗鬆症あり、多少の骨破壊はあることもないこともある。軽い軟骨の破壊はあってもよい 2．関節の変型なし。関節運動の制限はあってもよい |
| Ⅲ 高度進行期 |
| 1．X線検査で骨粗鬆症のほかに、骨・軟骨の破壊がある 2．関節の変型（亜脱臼・尺側偏位・過伸展など）がある。線維性または骨性強直なし |
| Ⅳ 末期 |
| 線維性または骨性強直がある |
関節以外の症状では、ひじや後頭部などの皮下にしこり（皮下結節）や、爪のまわりに小出血斑や皮膚潰瘍、指先の壊疽（えそ）、手・足のしびれや運動の障害などをみることがあります。これらは血管炎によるもので、多くは悪性関節リウマチでみられます。内臓障害では、心内外膜炎、胸膜炎、間質性肺炎または肺線維症などの症状がみられたり、目に上強膜炎や虹彩（こうさい）炎をみることがあります。
[検査所見]
赤沈亢進（こうしん）、CRP（C-reactive protein）陽性、貧血、白血球増加、血小板増加がよくみられます。RA（rheumatoid arthritis）テストやRAPA（rheumatoid arthritis particle aggregation）テストによるリウマトイド因子は70～80％で陽性を示しますが、早期には陰性のこともあります。また、抗シトルリン化たんぱく抗体（anti-citrullinated protein antibody：ACPA）の一種である抗CCP（cyclic citrullinated peptide：環状シトルリン化ペプチド）抗体が80％以上の患者に検出されます。この抗体はリウマトイド因子と違って健常者やほかの膠原（こうげん）病患者にはほとんど検出されないので診断に有用です。血清補体価は悪性関節リウマチで低値を示すこともあります。また、滑膜炎の激しさに相関してMMP-3（matrix metalloproteinase-3：マトリックスメタロプロティナーゼ‐３）が上昇します。
[診断]
臨床症状と検査所見で診断します。診断には次の基準（ヨーロッパリウマチ学会/アメリカリウマチ学会、2010年）が用いられます。
まず、少なくとも１カ所の活動性の滑膜炎（はれを伴う関節炎）をみとめ、その関節腫脹を説明できる関節リウマチ以外の病気と診断できないときに、以下の表で６点以上あれば関節リウマチと診断します。
| 関節病変 | スコア |
|---|---|
| 大関節＊１に１カ所の病変 | ０ |
| 大関節に２～10カ所の病変 | １ |
| 小関節＊２に１～３カ所の病変 | ２ |
| 小関節に４～10カ所の病変 | ３ |
| 11カ所以上の病変（小関節に１カ所以上の病変）＊３ | ５ |
| 血清学的因子 | スコア |
| リウマトイド因子と抗CCP抗体のいずれも陰性 | ０ |
| リウマトイド因子と抗CCP抗体のいずれかが低値陽性 | ２ |
| リウマトイド因子と抗CCP抗体のいずれかが高値陽性＊４ | ３ |
| 症状の持続 | スコア |
| ６週間未満 | ０ |
| ６週間以上 | １ |
| 急性期反応物質 | スコア |
| CRPと赤沈のいずれも異常なし | ０ |
| CRPと赤沈のいずれかが異常 | １ |
| 合計６点以上で関節リウマチと診断できる ＊１：大関節とは、肩、ひじ、また、ひざ、足関節 ＊２：小関節とは手指、足趾、手関節など ＊３：顎・胸鎖・肩鎖関節を含めてよい ＊４：高値とは正常上限の３倍を超えるもの |
[亜型]
前出の悪性関節リウマチは、血管の炎症などが起因となって内臓に重篤（じゅうとく）で治りにくい障害がみられる関節リウマチを指し、関節の機能がおかされて寝たきりの状態や車椅子の生活になる状態とは区別されています。フェルティ症候群は、白血球減少、脾（ひ）腫、皮膚潰瘍をみる関節リウマチをいいます。若年性特発性関節炎は小児にみられる関節リウマチで、全身型（スチル病）、多関節炎型、少関節炎型の３つの病型があります。
[治療]
治療法には、基礎療法、理学療法、薬物療法、アフェレーシス療法（体外循環療法）、外科的手術などがあります。
1．基礎療法
安静と運動のバランスでおこなわれます。運動は関節の動きを維持すること、筋肉の萎縮を防止し筋力をつけることを目的としておこないます。栄養などの管理も重要です。
2．理学療法
こわれた関節をもとに戻すことはできません。筋力の増強や傷んだ関節をなめらかに動かすためにはリハビリテーションが必要になります。また、日常生活に適応するための訓練や用具の作製もおこないます。
3．薬物療法
非ステロイド性抗炎症薬は、関節の炎症を抑え痛みをやわらげるために用いられます。その種類は多く、どの薬を最初に使用するかは、効果がみられるか、副作用がないかによります。多くは経口薬（のみ薬）が使われますが、適宜、坐薬（ざやく）や湿布薬、塗り薬なども用いられます。
抗リウマチ薬は、関節リウマチの治療の中心となります。今日では新たに開発された生物学的製剤と合成抗リウマチ薬に分けられます。また、合成抗リウマチ薬のなかでもJAK阻害薬は生物学的製剤と同じようなはたらきをもっていて同様の効果、そして副作用を有しています。
| 薬品名 | 投与法 | 副作用 |
|---|---|---|
| 金チオリンゴ酸Na （シオゾール?） | 10～25mg/２～４週、筋注 | 皮疹、口内炎、腎障害、血球減少、間質性肺炎など |
| ペニシラミン （メタルカプターゼ?） | 50～100～200mg/日、経口、食間、ビタミンB6併用 | 味覚障害、皮疹、胃腸障害、血球減少、腎障害、自己免疫疾患など |
| ブシラミン （リマチル?） | 100～200mg/日、経口 | 皮疹、胃腸障害、血球減少、腎障害、間質性肺炎など |
| サラゾスルファビリジン （アザルフィジン?EN） | １g/日、経口 | 皮疹、胃腸障害、肝障害、腎障害、血球減少など |
| アクタリット （モーバー錠?、オークル錠?） | 300mg/日、経口 | 皮疹、胃腸障害、腎障害、肝障害、白血球減少など |
| ミゾリビン＊ （ブレディニン?） | 150mg/日、経口 | 血液障害、間質性肺炎、胃腸障害、肝障害、皮疹など |
| メトトレキサート＊ （リウマトレックス?） | ４～８～16mg/週、経口 | 血液障害、肝障害、腎障害、間質性肺炎、胃腸障害、皮疹など |
| レフルノミド＊ （アラバ?） | 100mg/日、３日間、その後20mg/日、経口 | 皮疹、脱毛、下痢、悪心、口内炎、高血圧、頭痛、血液障害など |
| タクロリムス （プログラフ?） | 1.5～3mg/日、経口 | 腎障害、心不全、感染症、血液障害、血栓性微小血管障害など |
| イグラチモド （ケアラム?、コルベット?） | 50mg /日、経口 | 肝障害、血液障害、胃腸障害、間質性肺炎、皮疹など |
| JAK（ヤヌスキナーゼ）阻害薬＊＊： トファシチニブ（ゼルヤンツ?） | 10mg/日、経口 | 帯状疱疹、間質性肺炎、血液障害、感染症、結核、肝障害など |
| ＊免疫抑制薬でもある。ほかは免疫調整薬。 ＊＊JAK阻害薬には、ほかにバリシチニブ（オルミエント?）、ペフィシチニブ（スマイラフ?）、ウパダシチニブ（リンヴォック?）、フィルゴチニブ（ジセレカ?）がある。 | ||
このなかには、免疫抑制薬に分類される薬剤も含まれています。抗リウマチ薬は、その特徴から関節リウマチの進行を抑えたりおそくさせたりすることのできる薬です。そのため早い時期に用いられます。なかでもメトトレキサートはもっとも中心的な薬剤で、特に使えない理由がなければ、すべての患者に最初に投与されるべき薬とされています。トファシチニブなどのJAK阻害薬は生物学的製剤と同様に関節リウマチを進行させるサイトカインと呼ばれる物質の作用を押さえ込みます。抗リウマチ薬には重篤な副作用もみられますので、定期的な検査が必要です。
グルココルチコイドは炎症を抑える作用が強く短期間で症状の改善をみます。症状が劇的によくなりますが、長期に使用すると副作用もあり、グルココルチコイドに依存しないよう注意が必要です。悪性関節リウマチでは、病気の状態によって多量のグルココルチコイドを用いることがあります。関節内に注射で用いられることもあります。
免疫抑制薬は、抗リウマチ薬やグルココルチコイドの治療で関節の炎症が抑えられず進行する場合や、悪性関節リウマチがあってグルココルチコイドだけでは改善がみられない場合に用いられます。
生物学的製剤は新しいタイプの抗リウマチ薬です。関節リウマチの炎症で中心的役割をしているサイトカインを阻害する治療薬が中心です。それらは、抗TNF（tumor necrosis factor：腫瘍壊死〈えし〉因子）α（あるふぁ）抗体（インフリキシマブ）、TNFレセプター結合たんぱく（エタネルセプト）、抗IL-6（interleukin-6）レセプター抗体などです。また、炎症が起こるときに重要なはたらきをしているT細胞というリンパ球を抑制する製剤もあり、現在７種類の薬が認可されています（下表）。これらは早期より効果がみられ、有効率も高く、炎症を抑えるだけでなく関節の破壊を抑制するはたらきもみられます。しかし、結核を含む感染症や過敏反応など重篤な副作用もみられますので、注意深く用いられます。経口のJAK阻害薬はこれらの生物学的製剤と同等の効果を有しますが、その副作用もまた同様です。
| 一般名 （製品名） | 標的分子 | 投与量 | 投与方法 | 投与 時間 | 投与期間 |
|---|---|---|---|---|---|
| アダリムマブ （ヒュミラ?） | TNF-α | 40mg 効果不十分の場合 80mg | 皮下注射（自己注射可能） | 約５分 | ２週に１回 |
| インフリキシマブ （レミケード?） | TNF-α | ３mg/kg 効果不十分の場合 10mg/kg | 点滴 | 約２～３時間 | ０、２、６週 その後８週ごと |
| エタネルセプト （エンブレル?） | TNF-α/LT-α | 10～25mg | 皮下注射（自己注射可能） | 約５分 | 週に１～２回 |
| アバタセプト （オレンシア?） | T細胞 | 60kg未満：500mg 60～100kg以下：750mg 100kg超：1000mg | 点滴 皮下注射（自己注射可能） | 約30分 | ０、２、４週 その後４週ごと 皮下注射は２週に１回 |
| トシリズマブ （アクテムラ?） | IL-6受容体 | 8mg/kg | 点滴 皮下注射（自己注射可能） | 約１時間 | ４週に１回 皮下注射は２週に１回 |
| ゴリムマブ （シンポニー?） | TNF-α | MTX併用時500mg 患者の状態によって 100mg MTX併用なし100mg | 皮下注射（自己注射不可） | 約５分 | ４週に１回 |
| セルトリズマブ ペゴル （シムジア?） | TNF-α | 200～400mg | 皮下注射（自己注射可能） | 約５分 | ０、２、４週：400mg その後２週ごと：200mg 症状安定後４週ごと：400mg |
| ※MTX：関節リウマチ治療薬メトトレキサート | |||||
4．アフェレーシス療法
アフェレーシス療法は、血液中の有害物質を機械的に除去して病気の状態をよくしようとする治療法です。これには、血漿（けっしょう）中の有害物質を除去する血漿交換療法と、顆粒球（かりゅうきゅう）やリンパ球などの細胞成分を除去する血球除去療法があります。血漿交換療法は悪性関節リウマチに、顆粒球除去療法は関節リウマチに適用されます。抗リウマチ薬、グルココルチコイド、免疫抑制薬などの薬物と併用で治療されます。
5．外科的治療
関節運動の維持と改善を目的として人工関節・関節形成術や、関節の変形と関節が動揺して不安定な場合に関節固定術がおこなわれます。また、炎症が起こっている滑膜（かつまく）を取り除く治療（滑膜切除術）がおこなわれることもあります。
[経過]
放置すれば関節の破壊と機能障害が２年以内の早期の段階で進行します。しかし、メトトレキサートや生物学的製剤により、80％以上の患者さんに症状の著明な改善をもたらし、骨破壊の進行を阻止することが可能になります。療養に際し、その進行と変形や機能障害を防止し、身体障害をきたさないようにして社会復帰を目指します（参照：関節リウマチのリハビリテーション）。機能障害の程度は４つのクラスに分類されています。経過中に感染症、続発性アミロイドーシス、薬剤による腎臓や血液の障害などの合併症にも注意します。
（執筆・監修：自治医科大学内科学講座 教授〔アレルギー膠原病学〕 岡崎 仁昭）
